Development of novel coumarin- and ruthenium-based photodynamic therapy anticancer agents

Resumen

La terapia fotodinámica (PDT, por sus siglas en inglés) es una modalidad terapéutica no invasiva para el tratamiento del cáncer. En esta terapia, se utiliza una sustancia farmacológica denominada fotosensibilizador que, cuando se irradia con luz, es capaz de convertir el oxígeno molecular en especies reactivas de oxígeno (ROS) citotóxicas, las cuales inducen la muerte de las células cancerígena. La principal ventaja de la PDT reside en que el uso de la luz permite controlar la acción farmacológica en el tiempo y en el espacio, logrando así dirigir selectivamente el tratamiento hacia el tejido tumoral. Sin embargo, la eficacia clínica de la PDT está limitada por la baja concentración de oxígeno presente en los tumores y por la escasa penetración de la luz en los tejidos biológicos. Esta tesis pretende explorar el desarrollo de diferentes familias de compuestos químicos como nuevos agentes fotodinámicos anticancerígenos con el fin de abordar algunas de las principales limitaciones de los fotosensibilizadores actuales. La Introducción consiste en una revisión intensiva sobre la PDT para el tratamiento del cáncer y sobre la investigación actual de fluoróforos orgánicos, complejos de metales de transición y conjugados metal-orgánicos como fotosensibilizadores. La sección de Resultados y Discusión se divide en 3 capítulos. En el Capítulo I se describe una familia de fluoróforos orgánicos basados en derivados de cumarina tipo COUPY, y se analiza su aplicabilidad como agentes PDT bajo irradiación de luz visible. Se llevó a cabo un estudio sistemático de los compuestos para establecer relaciones estructura-actividad que permitieron la ulterior identificación de tres candidatos con alta actividad fototerapéutica en células cancerígenas en condiciones de hipoxia y una baja toxicidad hacia las células normales. Se dilucidaron los mecanismos fotobiológicos de acción de estos compuestos mediante distintos ensayos celulares. El Capítulo II comprende el desarrollo de complejos ciclometalados de Ru(II) de tipo polipiridilo con fórmula [Ru(C^N)(N^N)2]+ como fotosensibilizadores activados por luz verde con alta eficacia anticancerígena en hipoxia. Por último, en el Capítulo III de este manuscrito se aborda el desarrollo de un nuevo fotosensibilizador basado en la conjugación de un complejo ciclometalado de Ru(II) polipiridilo con una cumarina COUPY que emite en la región del espectro del infrarrojo cercano (NIR). Los posteriores estudios espectroscópicos y fotobiológicos revelaron que este conjugado metal cumarina presenta una elevada fotoactividad frente a las células cancerígenas irradiadas con luz NIR en condiciones de hipoxia. Dado que la radiación de luz en el NIR es más penetrante, este fotosensibilizador podría servir para sortear tanto la limitación tanto de la penetración óptica en tejidos como la escasa actividad terapéutica de la PDT en condiciones de hipoxia. Este trabajo de investigación sienta las bases para el desarrollo de nuevos compuestos basados en cumarina y rutenio con elevada actividad fototerapéutica, y allana así el camino para la obtención de nuevos fotosensibilizadores activos en hipoxia y que operan en el NIR. En conclusión, esta Tesis ha contribuido a la investigación y desarrollo de nuevas clases de compuestos orgánicos e inorgánicos como herramientas anticancerígenas para la PDT.