Diseño y síntesis de nuevos complejos de Ru(II) y Os(II) con potencial aplicación en quimioterapia y fototerapia del cáncer

Resumen

En la presente Tesis Doctoral se ha establecido como finalidad el desarrollo de nuevos metalofármacos de rutenio(II) y osmio(II) como potenciales agentes para el tratamiento del cáncer. La metodología empleada se estructura en tres etapas. Inicialmente, se realiza el diseño, síntesis y caracterización de los nuevos compuestos mediante diversas técnicas espectroscópicas y espectrométricas. A continuación, se estudian sus propiedades fisicoquímicas y, en su caso, la interacción con la seroalbúmina humana (HSA). Finalmente, se realiza el estudio de las propiedades biológicas de los nuevos compuestos. La memoria se ha desarrollado a lo largo de siete capítulos, incluyendo el Capítulo I de introducción y el Capítulo VII de conclusiones. En el Capítulo II se ha establecido como objetivo el desarrollo de nuevos areno-complejos de Ru(II) y Os(II) ciclometalados como agentes quimioterapéuticos. Se ha modificado el ligando ciclometalado y el ligando monodentado, realizando el estudio de relación estructura-actividad. Los compuestos han sido caracterizados y se ha determinado su estabilidad en medio de cultivo. A su vez, se ha estudiado la interacción con la HSA, observándose que los compuestos con el ligando 4-N,N-dimetilaminopiridina son los que interaccionan más intensamente. A su vez, estos compuestos son los más citotóxicos frente a líneas celulares tumorales y los más selectivos, al ser menos activos frente a las células sanas. Además, son capaces de inducir apoptosis en las células cancerígenas debido a la disrupción del potencial de membrana mitocondrial y la inhibición de la síntesis de proteínas. Los mejores compuestos se han estudiado in vivo en el modelo animal C. elegans, observándose que son capaces de reducir el tamaño del tumor en sus gónadas y de aumentar su esperanza de vida. El objetivo del Capítulo III es el desarrollo de nuevos complejos octaédricos de Ru(II) ciclometalados como agentes fotosentibilizadores en terapia fotodinámica (PDT). Se ha realizado un estudio SAR modificando el sistema π-conjugado de los ligandos N^N, así como el ligando ciclometalado. Los compuestos son estables en condiciones de oscuridad y bajo irradiación con luz visible. Además, son capaces de fotooxidar el NADH y de fotogenerar oxígeno singlete. A su vez, los complejos son citotóxicos en oscuridad, inhibiendo la síntesis de proteínas, y se fotoactivan bajo irradiación con luz verde fotogenerando especies reactivas de oxígeno. Además, mantienen su actividad en condiciones de hipoxia, siendo posibles candidatos como agentes de PDT. El objetivo del Capítulo IV es el desarrollo de nuevos compuestos 2-(1-(aril)-1,2,3-triazol-4-il)benzotiazol con distintos sustituyentes electroaceptores o electrodadores. Los compuestos han sido caracterizados y se han estudiado sus propiedades ópticas, analizando el efecto “pull-push” y de solvatofluorocroísmo. Los estudios biológicos muestran que son citotóxicos en líneas celulares tumorales y también son selectivos. En el Capítulo V el objetivo es la síntesis de areno-complejos de Ru(II) como agentes antitumorales empleando los compuestos objetivo obtenidos en el Capítulo IV como ligandos N^N quelato. Los compuestos se han caracterizado y se han estudiado sus propiedades ópticas y su estabilidad. Se ha analizado la interacción con la HSA, observándose distintas intensidades de interacción en función del ligando N^N. Los complejos son citotóxicos en líneas celulares cancerígenas y menos activos frente a células sanas. Finalmente, el objetivo del Capítulo VI es la síntesis de complejos octaédricos de Ru(II) del tipo [Ru(phen)2(N^N)](OTf)2 como profármacos para quimioterapia fotoactivada (PACT), utilizando los ligandos N^N obtenidos en el Capítulo IV. Los complejos se han caracterizado y se han estudiado sus propiedades fotoquímicas. Se ha demostrado que son estables en oscuridad, condiciones en las que no son citotóxicos, pero al ser irradiados con luz azul fotoliberan el ligando 2-(1-(aril)-1,2,3-triazol-4-il)benzotiazol e inducen citotoxicidad. Por tanto, son buenos candidatos como profármacos para PACT.