Phosphorescent heteroleptic iridium(III) complexesapplications for therapy and photodynamic therapy of cancer

Resumen

El cáncer es la segunda causa de muerte a nivel mundial y el número de nuevos casos diagnosticados sigue aumentando cada año. Los complejos octaédricos de iridio ciclometalados han despertado un gran interés ya que, además de presentar propiedades antitumorales, poseen una luminiscencia intrínseca, por lo que pueden ser utilizados simultáneamente en terapia y diagnosis. Además, debido precisamente a sus propiedades fotofísicas modulables, han surgido como prometedores agentes en terapia fotodinámica. La finalidad de esta tesis doctoral ha sido la síntesis y caracterización de nuevos complejos octaédricos de iridio(III) y el estudio de su potencial como fármacos anticancerígenos en terapia y fototerapia del cáncer. Este trabajo consta de ocho capítulos entre los que se incluye una introducción general (capítulo 1) y las conclusiones (capítulo 8). En el capítulo 2, se ha realizado un estudio de relación estructura-actividad (SAR) para la actividad antiproliferativa in vitro de nuevos complejos catiónicos de iridio del tipo [Ir(C^N)2(N^N)][PF6]. Hemos demostrado que el ligando auxiliar N^N (phen, dpq, dppz, dppn y dppz-izdo) afecta tanto a las propiedades fotofísicas como a la actividad antitumoral de los complejos. Los compuestos con dppn y dppz-izdo no muestran citotoxicidad en condiciones de oscuridad, pero se observa un aumento de la actividad cuando se irradian con luz azul, mostrando un marcado incremento de las especies reactivas de oxígeno (ROS) intracelulares. En el capítulo 3, se ha realizado un segundo estudio SAR modificando el ligando C^N basado en esqueletos de 2-fenil-, 2-(naftalen-2-il)- o 2-(tiofen-2-il)-benzimidazol en complejos de fórmula general [Ir(C^N)2(dppz)][PF6]. La producción de ROS investigada mediante ensayos de tinción con DHE y SOSG con los complejos que contienen azufre muestra que la generación de radicales superóxido compite con la producción de oxígeno singlete en las células en normoxia, pero se vuelve dominante bajo hipoxia. La importancia de este cambio de mecanismo fotoquímico de tipo II a tipo I por parte de los nuevos compuestos es que pueden activarse en todas las zonas del tumor, adaptando su mecanismo de acción en función de la concentración de oxígeno. En el capítulo 4 hemos observado que la introducción de un esqueleto de benzimidazol con grupos NH en el ligando auxiliar de los complejos [Ir(C^N)2(N^N)][PF6] da lugar a una citotoxicidad muy baja de estos en la oscuridad, una condición crucial para el diseño de fotosensibilizadores ideales. Los nuevos compuestos muestran una alta fototoxicidad por irradiación con luz azul en células cancerígenas de melanoma y de cuello uterino. Además, uno de ellos induce la muerte celular inmunogénica en células de melanoma y muestra una potente capacidad para inhibir el crecimiento de células madre cancerígenas solo si estas son irradiadas con luz. Por otro lado, la combinación de dos metales de transición Ir(III)-Pt(II) en una sola molécula en el capítulo 5 revela la prometedora actividad de este para superar la resistencia a fármacos como el cisplatino. El complejo dinuclear Ir(III)-Pt(II) es capaz acabar selectivamente con células cancerígenas de cuello uterino y de ovario resistentes al cisplatino, sin mostrar ningún efecto en células renales sanas. En el capítulo 6, se recoge la sintésis de un nuevo complejo de iridio para estudiar la prevalencia de la acción antitumoral al pasar de los modelos bidimensionales in vitro al entorno in vivo. Este compuesto que contiene un nuevo núcleo de 2-benzotiazol-il benzimidazol como ligando N^N, reduce el tamaño del tumor en la misma proporción que cisplatino en el modelo tumoral in vivo de C. elegans, pero siendo menos tóxico para los animales. Finalmente, en el capítulo 7, el diseño de complejos neutros luminiscentes de Ir(III) del tipo [Ir(C^N)3] e [Ir(C^N)2(C'^N')] demuestra la influencia de su naturaleza neutra en el estudio biológico. Estos complejos no pueden penetrar en la célula debido a su falta de carga. Por lo tanto, dos de ellos se han encapsulado utilizando nanocápsulas híbridas de poliuretano-poliurea para mejorar su biocompatibilidad, acumulación celular y acción citotóxica contra las células cancerígenas HeLa.