Utilidad del estudio genético, mediante un amplio panel de genes clínicamente accionables, en el síndrome de cáncer de mama y ovario hereditario

Resumen

El SCMOH siempre ha ido vinculado a variantes patogénicas en los genes BRCA1 y BRCA2; sin embargo, hoy en día, se sabe que existen otros genes involucrados en este síndrome. En este trabajo, gracias a la técnica de secuenciación masiva de nueva generación (NGS), se ha realizado el estudio genético del SCMOH sobre una cohorte de 414 casos índices, seleccionada previamente por la consulta de asesoramiento genético de la región de Murcia según los criterios de la SEOM 2019, aplicando un panel de 50 genes, de los cuales 20 clínicamente accionables recomendados por la NCCN. En este estudio, con un rendimiento diagnóstico obtenido del 15,22%, se confirma la necesidad de incorporar en el análisis genético el panel de genes clínicamente accionables recomendado por la guía clínica NCCN, seleccionando de forma adecuada a los pacientes candidatos a estudio, a través de una consulta de asesoramiento genético en cáncer hereditario. El fenotipo de cáncer de ovario epitelial de alto grado es el que presenta un mayor rendimiento diagnóstico dentro del SCMOH, por lo que se confirma la importancia de seleccionar a este grupo de pacientes independientemente de su historia familiar. Sin embargo, el empleo de los criterios de selección individuales de la SEOM 2019, relacionados con el cáncer de mama es un factor limitante a la hora de detectar pacientes con cáncer SCMOH portadores de una VP/VPP. En este estudio, y en concordancia con lo descrito en la bibliografía, las VP/VPP detectadas en los genes BRCA presentan una mayor contribución en el SCMOH que las VP/VPP de los genes no BRCA, con un 56,9% frente al 43,1% respectivamente. No obstante, la aportación de estos últimos es considerable, destacando en nuestro estudio la elevada contribución del gen ATM, que fue superior al resto de los estudios europeos y mundiales, debido a la VP c.8251_8254del, en donde se ha demostrado previamente su efecto fundador en población murciana. Existe una asociación estadísticamente significativa entre el cáncer de mama triple negativo y el gen BRCA1, y el cáncer de mama bilateral y los genes BRCA1 y CHEK2. Con respecto a la edad media de diagnóstico de cáncer de mama unilateral, esta es más baja en aquellos pacientes portadores de una VP/VPP en BRCA2. La reevaluación de las VUS consigue disminuir de forma considerable el número de éstas, siendo recomendable que los laboratorios asistenciales utilicen esta estrategia de reevaluación periódicamente. De forma complementaria, el algoritmo de priorización de VUS permite a los laboratorios clínicos gestionar de forma más eficiente sus recursos y hacer frente al número elevado de VUS que se detectan diariamente tras el análisis de paneles de genes en la práctica asistencial. La metodología basada en la técnica RT-PCR es una herramienta fundamental en la clasificación de aquellas variantes genéticas susceptibles de generar un splicing aberrante según los programas de predicción bioinformáticos. De hecho, esta técnica ha servido para demostrar que la variante genética c.375+2T>C en el gen TP53 produce una maduración aberrante del transcrito que, en el caso de síntesis proteica, generaría una proteína truncada. En el estudio de genes candidatos para el SCMOH cabría destacar las VP obtenidas en los genes de baja penetrancia MRE11, RAD50 y XRCC2. Sin embargo, y según la evidencia actual, en estos casos sólo es posible realizar el seguimiento de los casos índices y familiares portadores de las VP/VPP detectadas. Por tanto, estos genes solo se deberían de usar para fines de investigación hasta que haya una mayor evidencia científica. Mientras tanto, en la práctica asistencial es recomendable utilizar únicamente paneles que incorporen todos los genes clínicamente accionables descritos por las sociedades científicas para cada síndrome hereditario.