Predisposición germinal en pacientes adultos diagnosticados de síndrome mielodisplásico a una edad temprana sin disfunción orgánica previa

Resumen

Durante la última década se han llevado a cabo estudios genómicos a gran escala que han descrito el panorama de las variantes genómicas de buena parte de los tipos de cáncer más relevantes, incluyendo la presencia de variantes germinales potencialmente predisponentes. Por ello, la 4ta revisión de la clasificación de la OMS de los tumores de los tejidos linfoides y hematopoyéticos de 2016 incluyó una nueva categoría: neoplasias mieloides con predisposición germinal. Esta nueva categoría considera tres grupos principales: i) las neoplasias mieloides con predisposición germinal sin enfermedad o alteración orgánica previa, ii) con trastorno plaquetar previo, iii) asociadas con síndromes de fallo medular congénito y/o las enfermedades de la biología de los telómeros. En este trabajo, nos centramos en el primero de los grupos, en el que, a la fecha de la publicación de la clasificación de la OMS, sólo estaba incluido un gen predisponente a síndrome mielodisplásico (SMD), DDX41. Se incluyeron 194 casos de SMD, entre 2014 y junio de 2021, procedentes de 28 centros, hospitales e institutos de investigación integrantes del Grupo Español de SMD, en los que se realizó secuenciación exómica pareada de tejido tumoral-germinal. Se seleccionaron aquellas variantes que pertenecieran a una lista de candidatos a genes predisponentes, en función de que hubieran sido descritos como predisponentes a neoplasia hematológica o tumor sólido, que pertenecieran a la vía de reparación del ADN, que hubieran sido descritos como mutados de manera recurrentemente en neoplasia mieloide. La lista resultante de variantes seleccionadas fue categorizada de acuerdo a los criterios de la Escuela Americana de Genética Clínica / Asociación de patólogos moleculares. Cincuenta y cuatro pacientes de los 194 totales (27,8%) portaban, al menos, una variante germinal interpretada como patogénica y/o probablemente patogénica. Los grupos funcionales afectados pertenecen, fundamentalmente, a la vía de reparación del ADN destacando, además, su asociación con variantes adquiridas en TP53 y su capacidad de predecir de manera independiente un pronóstico desfavorable. Además, describimos que un porcentaje significativo de los SMD con sideroblastos en anillo, sin variante adquirida en SF3B1, diagnosticados en edad adulta presentan variantes germinales en genes responsables de las anemias sideroblásticas congénitas, sugiriendo la penetrancia incompleta del daño causado por estas alteraciones. Hemos encontrado un número de casos relevante con baja inestabilidad de los microsatélites en tejido germinal. Estos casos presentaban variantes germinales en genes de la vía del mismatch, pero también en otros genes de otras vías de la reparación del ADN. En resumen, si en edad pediátrica predominan las alteraciones germinales en genes de insuficiencia medular congénita y en edad avanzada las que afectan a DDX41 y las de naturaleza somática, en nuestra cohorte de pacientes adultos diagnosticados de SMD a una edad temprana, sin disfunción orgánica previa, los grupos funcionales afectados pertenecen, fundamentalmente, a la vía de reparación del ADN, asociadas a un peor curso evolutivo.