Abordaje de estudio genético del cáncer de ovario epitelial de alto grado sensible a derivados del platino mediante técnicas de secuenciación masiva con un amplio panel de genes

Resumen

El cáncer de ovario es el cáncer ginecológico con una mayor mortalidad, representando el cáncer de ovario seroso de alto grado el 75% de esta patología, caracterizada por tener un curso agresivo y diagnosticarse en estadios avanzados. Uno de los criterios de inclusión según la Sociedad Española de Oncología Médica de alto riesgo para el síndrome de cáncer de mama y ovario hereditario (SCMOH) es el diagnóstico de cáncer de ovario epitelial de alto grado no mucinoso. El SCMOH presenta un patrón de herencia autosómica dominante en genes de susceptibilidad al cáncer. Históricamente, el riesgo de SCMOH ha estado principalmente vinculado a mutaciones germinales en BRCA1/2. Sin embargo, actualmente también se encuentra asociado a genes supresores de tumores implicados en la reparación del ADN. El cáncer de ovario de alto grado se evidencia por ser genéticamente inestable y aproximadamente un 50% de estos tumores presentan deficiencia en los mecanismos de reparación del ADN mediante recombinación homóloga. El rendimiento diagnóstico obtenido en el estudio genético de CO ha sido del 22% en la población BRCA. Este dato justifica la importancia de incluir este fenotipo en los criterios de selección de la SEOM para el estudio del síndrome de cáncer de mama y ovario hereditario. El estudio genético del CO, a través de un panel de genes de accionabilidad clínica relacionados con diversos síndromes hereditarios, logra aumentar el rendimiento diagnóstico con respecto solo el estudio de los genes BRCA1 y BRCA2. Por tanto, se hace necesario su inclusión en la práctica clínica. Desde un punto de vista clínico, un 52% de las variantes obtenidas han sido clasificadas como VP y un 48% como VUS. Al ampliar el estudio genético a un panel de genes, el número de VUS obtenidas se ve incrementado y pueden superar, incluso, en número a las VP. Es por ello, que el laboratorio debe de disponer de un registro actualizado de las VUS obtenidas y proceder a su reevaluación de forma periódica con el fin de lograr su clasificación clínica de forma inequívoca. Desde el punto de vista molecular, y en concordancia con la bibliografía, un 65% de las VP obtenidas han sido variantes tipo frameshift o de cambio del marco de lectura. Con respecto a las VUS obtenidas, un 87% han sido de tipo missense o con cambio de sentido, lo que dificulta su clasificación clínica en aquellos casos en donde no se disponga de información suficiente. El análisis de supervivencia del CO, en función de la respuesta al tratamiento en primera línea con derivados de platino, presenta un mejor pronóstico en el fenotipo sensible con respecto a los fenotipos parcialmente sensibles o resistentes. Este fenotipo sensible se comporta igual en presencia o ausencia de VP en los genes BRCA1/2, por lo que debe compartir características biológicas similares independientemente del genotipo BRCA. El uso de técnicas NGS para secuenciar un amplio panel de genes, genera una gran cantidad de VUS. Para facilitar y optimizar el manejo de estas variantes es indispensable el uso de algoritmos de priorización de VUS. Gracias a este algoritmo se ha podido reclasificar un 8% de las VUS obtenidas como priorizadas según las evidencias de patogenicidad, siendo una herramienta imprescindible en la práctica asistencial.