Development of essential bases to study the neural mechanisms of forced exercise and its effects on health in a rat model

Resumen

El ejercicio físico se ha relacionado con efectos beneficiosos para la salud cerebral desde los tiempos de Herófilo, hace más de 2000 años. Sin embargo, los mecanismos por los que actúan estos beneficios siguen siendo poco conocidos. El modelo roedor es adecuado para estudiar los aspectos mecanísticos que implican la respuesta del cerebro a los aspectos motores de la actividad física, pero también las consecuencias mecanísticas que el ejercicio produce en el organismo (positivas y negativas). Además, comparten un plan general de desarrollo del sistema nervioso central, determinando que algunos derivados cerebrales básicos y sus funciones se conserven entre ellos. Por este motivo, la presente tesis pretende desarrollar las bases esenciales para estudiar los mecanismos neurales del ejercicio forzado y sus efectos sobre la salud en un modelo de rata. Para ello, el primer objetivo (Estudio 1) fue determinar si los protocolos de carrera en rueda forzada de los estudios publicados incluyen las variables necesarias para reproducir experimentalmente la investigación. Encontramos que sólo el 13% de los protocolos de ejercicio eran totalmente reproducibles, y ningún artículo informaba de los 21 ítems completos, siendo 18 ítems el máximo (2 trabajos). La inversión del ciclo de luz (25,9%) fue la variable menos descrita junto con la humedad ambiental relativa (27,8%). En cuanto a los parámetros del ejercicio, la variable menos descrita fue la relacionada con el protocolo de progresión de la carga (49%) y la fase del periodo de luz/oscuridad en la que tuvo lugar el ejercicio (55,5%). Tampoco hubo correlación entre el año de publicación y los ítems reportados ni entre el factor de impacto y los ítems reportados. Dada esta falta de reproducibilidad, desarrollamos una nueva guía con las recomendaciones de los ítems a reportar en un artículo reproducible experimentalmente. El segundo objetivo (Estudio 2) fue determinar la posición topológica de las neuronas TH-positivas en la región hipotalámica según el modelo prosomérico en la rata Sprague Dawley adolescente. Nuestro análisis reveló que la clasificación alfanumérica es topográficamente imprecisa en varios aspectos y por lo tanto tiene una utilidad limitada, particularmente para la comprensión causal. Asimismo, el mapa de áreas prosoméricas es en general más discriminativo que el columnar, permitiendo postular aspectos mecanicistas causales relacionados con el origen de cada población catecolaminérgica. Finalmente, nuestro tercer objetivo (Estudio 3) fue determinar las condiciones para el desarrollo de un paradigma de ejercicio forzado para mantener la capacidad de ejercicio a través del tiempo en ratas adolescentes y adultas. Descubrimos que un protocolo de carga incremental provocaba la respuesta locomotora máxima en ratas adolescentes y adultas. Sin embargo, las ratas adolescentes fueron las únicas que se beneficiaron de un entorno enriquecido mientras intentaban obtener la máxima respuesta locomotora. Descansar durante 24h entre test disminuyó el rendimiento locomotor en el segundo test en adolescentes y adultos. Separar los test 72h también disminuyó el rendimiento en el segundo test en adolescentes y adultos. Sin embargo, la realización de sesiones de carrera entre pruebas separadas por 72h amortiguó la caída del rendimiento en adolescentes y aumentó el rendimiento locomotor en adultos. El descanso activo rescató el rendimiento deteriorado por las drogas, alcanzando el de los test anteriores en adolescentes y adultos. En conjunto, estos resultados establecen bases esenciales que permitirán en futuros estudios la manipulación de las vías hipotalámicas mediante técnicas como la optogenética o la quimiogenética para establecer relaciones causales entre los núcleos hipotalámicos y el ejercicio físico, analizando las diferencias en etapas críticas de maduración cerebral como la transición de la adolescencia a la edad adulta.