Systemic alterations and brain changes in physiology and pathologythe Octodon degus as a model of aging and multimorbidity

Resumen

El principal objetivo de esta tesis fue caracterizar al O. degus como modelo natural de envejecimiento explorando los cambios sistémicos y cerebrales, y su interacción, considerando diferencias de sexo. Los estudios se realizaron en 110 animales de edades comprendidas entre 6 meses-7 años, divididos según edad, sexo o tratamientos. Esta tesis combina análisis in vivo con evaluación cerebral post mortem de diferentes parámetros, cuyos resultados se presentan en 5 bloques: 1º) Determinación de los valores específicos por sexo del perfil bioquímico en sangre del O. degus en envejecimiento. La mayoría de los parámetros estaban significativamente alterados en los animales envejecidos, con diferencias de sexo en la mayoría de ellos. Los animales envejecidos mostraron disfunción hepática, renal y pancreática. Los niveles de oxidación e inflamación aumentaron significativamente en los animales viejos en comparación con los jóvenes. Las mayores diferencias entre sexos corresponden a una mayor oxidación en machos que en hembras. 2º) Estudio de la función cardiaca in vivo mediante electrocardiografía. Las mayores diferencias asociadas al sexo fueron una mayor incidencia de arritmias y una mayor desviación del eje eléctrico en machos que en hembras. La frecuencia cardiaca disminuyó significativamente en edades más avanzadas, viéndose más afectados los machos que las hembras. La duración de QRS aumentó significativamente en hembras a lo largo del envejecimiento, pero no en machos. La duración de QT de hembras juveniles fue significativamente menor que la de machos, aunque en la edad senil esta situación se invirtió. 3º) Análisis del deterioro cognitivo y su posible relación con el estado neuroinflamatorio en el hipocampo dorsal. El deterioro cognitivo fue significatimente superior en los O. degus envejecidos que en jóvenes. Se investigaron diferencias asociadas al sexo: durante el entrenamiento, las hembras envejecidas mostraron un mejor rendimiento que los machos envejecidos, al contrario que el día del test. La neuroinflamación en el hipocampo dorsal aumentó significativamente en los animales de más edad, con niveles más altos en machos que en hembras. El aumento de la neuroinflamación está significativamente correlacionado con un peor rendimiento cognitivo. 4º) Análisis de la composición lipídica del cerebro del O. degus a lo largo del envejecimiento en la corteza prefrontal (CPF), el estriado, la corteza y el cerebelo. Los cambios en las especies lipídicas fueron específicos de cada región, aunque las alteraciones en los glicoesfingolípidos fueron comunes a todas las regiones. Las mayores diferencias de sexo se encontraron en los gangliósidos. La peroxidación lipídica (POL) en CPF aumentó a lo largo del envejecimiento, mostrando los machos niveles significativamente más altos que las hembras. Una mayor POL se correlacionó significativamente con mayor deterioro cognitivo. 5º) Validación del modelo de parkinsonismo experimental basado en la intoxicación con 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-piridina (MPTP) en el O. degus. Los animales intoxicados con MPTP mostraron niveles plasmáticos de glucosa alterados, alteraciones motoras y cognitivas. En animales parkinsonizados, el número de neuronas positivas para tirosina hidroxilasa se redujo significativemente en la Substantia Nigra pars compacta (SNpc), en el área tegmental ventral (VTA) y en el locus coeruleus (LC). Asimismo, la neuroinflamación aumentó significativamente en SNpc, estriado, hipocampo dorsal y LC de los animales parkinsonizados. En conclusión, esta investigación representa una contribución razonable a la comunidad científica en diferentes aspectos. Por un lado, nunca antes se había realizado un estudio longitudinal de estas dimensones considerando ambos sexos en el O. degus. Estos estudios, validan diferentes procedimientos y protocolos experimentales en esta especie. Por otro lado, los resultados obtenidos apoyan que esta especie es una herramienta única para la investigación del envejecimiento en el contexto de la multimorbilidad con perspectiva de sexo, presentando similitudes con los humanos que no están presentes en otros modelos preclínicos.