Nuevos factores pronósticos y predictores de respuesta al tratamiento neoadyuvante en cáncer de mamaestudio del papel del sistema inmune con biomarcadores locales y sistémicos

Resumen

INTRODUCCIÓN Y JUSTIFICACIÓN. La respuesta completa patológica (RCp) es el principal factor pronóstico para las pacientes con cáncer de mama (CM) tratadas con quimioterapia neoadyuvante (QTN). De forma exclusiva, resulta insuficiente para la estimación pronostica de estas pacientes. El microambiente tumoral (TME) juega un papel clave en la respuesta al tratamiento y en el pronóstico de las pacientes con CM, pero la integridad del sistema inmune periférico es también relevante, por lo que ambos compartimentos deberían ser considerados para definir modelos pronósticos y predictivos que integren marcadores inmunes. OBJETIVO. El objetivo principal de esta tesis doctoral fue determinar si la evaluación combinada de la respuesta inmune tumoral y periférica mediante la infiltración linfocitaria tumoral (sTIL) y la ratio neutrófilo-linfocito (RNL) al diagnóstico, es capaz de mejorar, frente a los factores predictivos y pronósticos clínico-patológicos clásicos, la predicción de la respuesta y la estratificación pronostica en una serie consecutiva de pacientes con CM precoz tratadas con QTN. MATERIAL Y MÉTODOS. Estudio observacional, unicéntrico y retrospectivo de una cohorte de pacientes diagnosticadas de CM y tratadas con QTN entre 2008 y 2019. La cuantificación de los sTIL se realizó mediante un método estandarizado. Se desarrolló un modelo predictivo y pronóstico, incluyendo los biomarcadores sTIL y RNL. Se procedió a la validación interna de los modelos mediante técnicas de muestreo aleatorio (validación cruzada y remuestreo Bootstrap) y análisis de subgrupos. RESULTADOS. Tras analizar un total de 466 pacientes con CM tratadas con QTN, se encontraron diferencias en la infiltración, según subtipo inmunohistoquímico (mayor en CM HER2+ y triple negativo). Los sTIL como variable continua, se asociaron significativamente con la RCp, pero no fueron un factor pronóstico significativo para la supervivencia libre de enfermedad (SLE), supervivencia global (SG) ni supervivencia global específica de CM (SGM) en la serie global, pero sí en el subtipo triple negativo. Los valores de RNL no difirieron según subtipo. La RNL como variable continua, no se asoció con la RCp y tampoco fue un factor pronóstico significativo para SLE, SG y SGCM. No se encontró correlación entre los niveles de sTIL y RNL al diagnóstico. En el análisis conjunto de ambos biomarcadores, solo los sTIL permanecieron como factor predictivo independiente de respuesta a QTN. No se encontraron diferencias significativas en el análisis de la capacidad pronostica para SLE, SG y SGCM de los biomarcadores sTIL y RNL, de forma conjunta. La generación de un modelo predictivo que incluía variables clínicas (tamaño tumoral y afectación ganglionar al diagnóstico) y patológicas (subtipo molecular y grado 3), junto a la cuantificación de sTIL, se mostró como el modelo óptimo para la predicción de RCp a la QTN. La validación interna del modelo mediante técnicas de muestreo aleatorio y bootstrapping mostró la robustez del modelo conjunto. En el análisis por subgrupos, en el CM no luminal, el modelo predictivo óptimo incluyó, además la RNL, si bien la diferencia con el modelo de referencia no alcanzó la significación estadística. Para los tres eventos de supervivencia, el modelo óptimo para la predicción pronostica fue aquel que incluía variables exclusivamente clínicas (tamaño tumoral y afectación ganglionar al diagnóstico) y patológicas (subtipo molecular, consecución de RCp e invasión nodal extracapsular post-tratamiento). La inclusión de biomarcadores inmunes (sTIL y RNL) no demostró mejorar la capacidad de discriminación del modelo clínico-patológico. CONCLUSIONES. El hallazgo más relevante de esta tesis doctoral ha sido la generación de un modelo predictivo con variables clínicas y patológicas, junto a la cuantificación de sTIL, que se mostró como el modelo óptimo para la predicción de RCp, manteniéndose dicha predicción en el análisis exploratorio según subtipo molecular. Aunque este hallazgo no se ha confirmado en el análisis de la supervivencia, el limitado número de eventos y la capacidad predictiva de la RCp no permite descartar totalmente su impacto a más largo plazo.