Interacción de compuestos antitumorales con membranas lipídicassu impacto en la terapia del cáncer

Resumen

El cáncer es una de las principales causas de muerte a escala mundial y su incidencia aumentará de forma importante en los próximos años. La quimioterapia, uno de los tratamientos más importantes contra el cáncer, utiliza compuestos químicos para reducir o destruir las células cancerosas, pero desafortunadamente también afecta a los tejidos normales causando efectos secundarios nocivos. Los antitumorales tienen que atravesar las membranas celulares para producir sus efectos. Las interacciones de los antitumorales con la membrana pueden afectar a su composición y función, por lo que la comprensión del mecanismo de estas interacciones representa un ámbito de investigación de interés básico. Existen evidencias de la participación de los lípidos en la regulación de la actividad de las proteínas de membrana y del funcionamiento de la célula y se han propuesto terapias basadas en la regulación de la estructura de los lípidos de la membrana para controlar los eventos moleculares que se producen durante el proceso canceroso. Desde esta perspectiva, la interacción de los antitumorales con la membrana adquiere una importancia fundamental. Docetaxel (DTX) es un taxano antitumoral que se utiliza en el tratamiento de un amplio espectro de tipos de cáncer y que origina graves efectos secundarios. Las catequinas del té han mostrado diversos efectos beneficiosos sobre el cáncer en humanos. Trimetoxibenzoato de catequina (TMBC) es un análogo semisintético que presenta una alta actividad antiproliferativa frente a células de melanoma y de cáncer de mama. Objetivos y metodología En esta tesis doctoral se estudia la interacción a escala molecular de los antitumorales DTX y TMBC con bicapas lipídicas formadas por importantes fosfolípidos de membrana (fosfatidilcolina, fosfatidilserina, fosfatidilglicerol y fosfatidiletanolamina). El objetivo general es determinar la alteración que estos antitumorales producen en las propiedades estructurales de la membrana, para intentar comprender la relación entre estas interacciones y sus mecanismos de acción. Se utilizaron membranas biomiméticas y se emplearon técnicas biofísicas de calorimetría diferencial de barrido, difracción de rayos X, espectroscopía de infrarrojo y polarización de fluorescencia, junto con simulaciones de dinámica molecular. Resultados y conclusiones La miscibilidad de DTX es muy baja en membranas de fosfatidilcolina, este antitumoral aumenta el grosor de la bicapa, deshidrata la interfase acuosa y se agrega en la zona media de la empalizada lipídica acercándose a la zona interfacial. La catequina TMBC se incorpora fácilmente en membranas de fosfatidilserina, de fosfatidilglicerol y de fosfatidiletanolamina, ocasionando una disminución del grosor de la bicapa y un aumento de los enlaces de hidrógeno en la interfase acuosa. La catequina induce interdigitación en membranas de fosfatidilserina en fase gel, localizándose mayoritariamente en la empalizada fosfolipídica como monómeros. En membranas de fosfatidilglicerol, la catequina presenta inmiscibilidad tanto en fase gel como en fase fluida y se organiza preferentemente en agregados. En membranas de fosfatidiletanolamina, TMBC impulsa la estabilización de la fase líquido cristalina bloqueando la formación de estructuras no lamelares y se localiza en la parte superior de la empalizada lipídica formando pequeñas agrupaciones que afectan al perfil de presión lateral de la membrana de fosfatidiletanolamina. Los dos antitumorales perturban las propiedades físicas de la membrana originando perturbaciones importantes que podrían alterar su función. Estos resultados apoyan la hipótesis de que los antitumorales, además de tener efectos concretos sobre dianas celulares específicas, pueden tener también efectos inespecíficos causados por su interacción con la membrana, cuyas consecuencias dependerán de la composición y organización de los lípidos y de las proteínas presentes en la membrana de las células particulares. Estos resultados ayudan a comprender la relación entre la interacción de los antitumorales con la membrana y sus acciones anticancerígenas y otras actividades biológicas tanto tóxicas como beneficiosas.