Circuitos estriatales y fisiopatología de las discinesias

Resumen

La enfermedad de Parkinson (EP) es la segunda enfermedad neurodegenerativa más frecuente en el mundo. Se caracteriza por la muerte de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra pars compacta (SNc) y la consecuente pérdida de dopamina en el núcleo estriado, lo que da lugar a la aparición de los síntomas motores y no motores de la enfermedad. Actualmente, la levodopa (L-DOPA) es el principal tratamiento sintomático para la EP, sin embargo, las discinesias inducidas por levodopa (LIDs) continúan representando el principal problema secundario asociado con el tratamiento prolongado con L-DOPA. Estudios en modelos animales indican que la L-DOPA produce comportamientos motores no deseados como consecuencia de la supersensibilidad de los receptores dopaminérgicos tras la depleción estriatal de dopamina. En este sentido, la vía directa estriatal es considerada la principal involucrada en el origen de las discinesias, si bien la participación de la vía indirecta no está tan clara. Sin embargo, las discinesias han sido estudiadas tradicionalmente mediante tratamiento farmacológico, con la consiguiente activación de los receptores dopaminérgicos. En esta tesis doctoral se ha pretendido estudiar la fisiopatología de las discinesias desde una perspectiva diferente, utilizando la optogenética, sin afectar a los receptores de dopamina, lo que nos permite manipular selectivamente ambas vías de proyección estriatal. Nuestros resultados demuestran que la estimulación optogenética simultánea de las vías de proyección en el estriado de ratas y ratones deplecionados de dopamina produce movimientos anormales involuntarios que son semejantes, sino idénticos, a las LIDs, a nivel comportamental y de marcadores moleculares. Además, en el modelo de ratón dichos movimientos se producen incluso en el estriado intacto. En este caso, la estimulación optogenética de la vía directa resultó ser suficiente y necesaria para la producción de las discinesias inducidas por el láser (optodiscinesias), aunque en condiciones de depleción dopaminérgica con una intensidad y duración menor que estimulando ambas vías simultáneamente. Así mismo, el tratamiento con L-DOPA potenció las discinesias inducidas por la estimulación láser y favoreció su aparición en aquellos animales que no las habían desarrollado previamente ante el mismo estímulo. Por último, la inhibición de la vía directa estriatal durante las LIDs resultó no ser suficiente para modificar las mismas, mientras que la activación de la vía indirecta condujo al bloqueo inmediato de los movimientos anormales. Estos datos sugieren el potencial desarrollo de herramientas terapéuticas encaminadas a activar selectivamente la vía indirecta estriatal para reducir la aparición de LIDs en pacientes de EP.