Determinantes del tráfico intracelular del receptor de melanocortinas 1 humanoAlteraciones en variantes alélicas asociadas a melanoma

Resumen

El receptor de melanocortinas 1 humano (MC1R) es un receptor acoplado a proteínas G o GPCR. El MC1R se expresa mayoritariamente en los melanocitos cutáneos. Su ligando fisiológico es alfa-MSH, que al unirse al MC1R, regulan distintos factores incluyendo la densidad de los melanocitos, el número, tamaño y transferencia de los melanosomas a los queratinocitos, la velocidad de síntesis de melaninas y la cantidad relativa de las mismas (feomelaninas y eumelaninas). La unión del MC1R a su agonista induce la activación de la vía de señalización del AMPc lo que desencadena una cascada de señalizaciones, pero principalmente la activación de la tirosinasa, la enzima limitante en la melanogénesis. El gen MC1R es muy polimórfico, se han descrito más de 60 variantes naturales. Además, determinadas variantes del MC1R se asocian con una gran penetrancia al fenotipo del tipo RHC, presente en individuos pelirrojos de piel clara y poca capacidad de bronceado, estas variantes también se asocian a un riesgo incrementado de padecer melanoma y otros cánceres de piel. Por otro lado los niveles el MC1R en la membrana plasmática de melanocitos humanos son muy bajos y de hecho son los limitantes de la respuesta a melanocortinas. Por ello, cualquier mutación que afecte al tráfico intracelular del MC1R y cause su retención acarrea una pérdida de respuesta a melanocortinas. Estudios recientes indicaban que la base molecular de la pérdida de función de algunos alelos del tipo RHC asociados a melanoma consiste precisamente en su retención en comportamientos intracelulares, lo que demuestra que la retención del receptor tiene realmente consecuencias denotípicas. Por lo tanto el objetivo de este trabajo ha sido caracterizar los determinantes del tráfico intracelular del MC1R y su asociación con la pérdida de función de los alelos del tipo RHC que se presentan más frecuentemente y con alta penetrancia R151C, R160W y D294H. Los resultados obtenidos han permitido caracterizar las bases moleculares de esta pérdida de función obteniéndose que las variantes R151C y R160W, presentan un tráfico anterógrado alterado con retención intracelular. Además la retención se produce en diferentes compartimentos de la vía biosintética secretora con la variante R151C asociada mayoritariamente al retículo endoplásmico y la variante R160W asociada mayoritariamente al Aparato de Golgi. Sin embargo la alta presencia en la superficie celular de la variante D294H, estaría causada por su resistencia a la internalización mediada por unión al agonista.