Effects of soluble guanylate cyclase stimulators on cgmp signaling pathway and the inflammation-fibrosis axis in nonalcoholic steatohepatitis

Resumen

La guanilat ciclasa soluble (sGC) és l’enzim clau en la conversió del trifosfat de guanosina (GTP) en el segon missatger anomenat monofosfat de guanosina cíclic (cGMP). La sGC és un dels receptors de l’òxid nítric (NO) i el més important en el múscul llis on s’encarrega de la vasorelaxació (Childers KC and Garcin ED, Nitric Oxide 2018). Estructuralment, la sGC és un heterodímer format per dues subunitats homòlogues, α i β, cadascuna té quatre dominis. Tot i que els dominis són similars, només la subunitat β és capaç d’unir el grup hemo (Derbyshire ER and Marletta MA, Annu Rev Biochem 2012). La isoforma predominant i més estudiada és la α1β1; així i tot, també existeixen les subunitats α2 i β2. Per una banda, moltes cèl·lules contenen la isoforma α2β1, que ha estat relacionada amb la unió de la sGC a la membrana (Bellingham M and Evans TJ, Cell Signal 2007). Per altra banda, la isoforma β2 rarament s’expressa, s’ha trobat en el ronyó, i no s’ha demostrat que tingui activitat ciclasa quan forma heterodímers α1β2 o α2β2. Sorprenentment, s’ha demostrat que la subunitat β2 pot ser activa quan forma homodímers (Koglin et al., J Biol Chem 2001). L’activació de la sGC després de la unió del NO s’ha estudiat en proteïnes purificades. La teoria més acceptada en l’actualitat és que el NO s’uneix a la sGC creant una unió anomenada 5c Fe2+-NO en el grup hemo i això portaria a un ~15% de l’activitat màxima de l’enzim (Cary et al., Proc Natl Acad Sci USA 2005). Així doncs, la unió d’un segon grup NO seria necessària per a l’activació completa de l’enzim (Horst BG and Marletta MA, Nitric Oxide 2018). Per entendre el mecanisme d’activació/desactivació hem de tenir en compte que les concentracions in vitro de NO lliure són superiors a la de la constant de dissociació (Kd) del NO amb el grup hemo de la sGC, això vol dir que tots els enzims sGC de les cèl·lules haurien de tenir NO lligat i per tant es trobarien en estat de baixa activitat. Només quan la concentració local de NO lliure augmenta a concentracions nanomolars, el NO interactuaria amb el segon lloc d’unió, activant plenament una petita proporció d’enzims sGC. En aquest model proposat, la desactivació del sGC seguiria ràpidament una disminució de la concentració local de NO lliure per sota d’1 nM, tornant a l’estat de baixa activitat (Roy B and Garthwaite J, Proc Natl Acad Sci USA 2006).