Caracterización clínica, radiológica y molecular de pacientes con talla baja y anomalías esqueléticas levesRendimiento de un panel de secuenciación masiva de genes implicados en displasias esqueléticas

Zusammenfassung

La talla baja es un motivo de consulta frecuente en endocrinología infantil. Su caracterización y diagnóstico han sufrido un enorme cambio en las dos últimas décadas y gracias a los estudios de secuenciación masiva se han podido dilucidar multitud de nuevas causas de talla baja. Entre ellas, las relacionadas con la condrogénesis ocupan un lugar relevante. La descripción de pacientes con deficiencia de SHOX o variantes en heterocigosis en NPR2 y FGFR3, fueron los primeros indicios de la importancia de los genes relacionados con displasias esqueléticas en pacientes con talla baja de etiología desconocida. La ausencia de fenotipos característicos de displasias esqueléticas en muchos de estos pacientes llevó a la búsqueda de signos músculo-esqueléticos, tanto clínicos como radiológicos, así como al estudio de otros genes relacionados con displasias esqueléticas en pacientes con talla baja de etiología desconocida. La presente investigación reúne los resultados del examen clínico y radiológico de pacientes con talla baja y anomalías esqueléticas leves, sometidos a un panel de secuenciación masiva de genes implicados en displasias esqueléticas, encontrando variantes genéticas en 19.4% de ellos. Entre los resultados destaca la elevada prevalencia de pacientes con variantes en heterocigosis en el gen de agrecano, ACAN, caracterizados por presentar talla baja levemoderada y braquidactilia, no siendo la maduración esquelética adelantada ni las complicaciones articulares criterios imprescindibles. El segundo lugar en relevancia lo ocupan las variantes en heterocigosis en el gen Indian hedgehog, IHH en los que la braquidactilia A1 no es el fenotipo más observado, sino talla baja de severidad variable, acortamiento de la falange media del 5º dedo y micromelia leve. Ambas entidades se caracterizan por la heterogeneidad de su fenotipo, así como por presentar signos leves e inespecíficos. El panel de secuenciación masiva demuestra utilidad en el diagnóstico no sólo en estas entidades sino también en formas atípicas o atenuadas, o en estadios precoces de enfermedades conocidas. La posibilidad de encontrar una variante genética en pacientes con talla baja y anomalías esqueléticas leves aumenta en presencia de desproporción a expensas de miembros inferiores y de que el paciente tenga un progenitor con talla baja y anomalías esqueléticas. La braquidactilia es el hallazgo radiológico más común entre los pacientes con variantes patogénicas en los genes implicados en displasias esqueléticas. La presencia de desproporción corporal, alteraciones esqueléticas externas, anomalías radiológicas y progenitores con talla baja desproporcionada y/o rasgos esqueléticos orientan a sospechar entidades relacionadas con genes que intervienen en la condrogénesis. El fenotipado esquelético sistemático enriquece el abordaje de pacientes con talla baja, y orienta la realización de estudios genéticos