Miocardiopatía dilatada familiargenética, características clínicas y respuesta al tratamiento en función del genotipo

Resumo

La miocardiopatía dilatada idiopática (MCD) es una enfermedad primaria del músculo cardiaco caracterizada por dilatación y disfunción sistólica del ventrículo izquierdo, en ausencia de condiciones de carga anormales. Está determinada genéticamente en un 20-50% de los pacientes. Dada su heterogeneidad genética resulta imprescindible la realización de estudios para establecer correlaciones genotipo-fenotipo. Además, la relación entre genotipos concretos y la respuesta al tratamiento médico óptimo (TMO) valorada mediante la detección de remodelado reverso del ventrículo izquierdo (RRVI) y el análisis de eventos en el seguimiento, sigue siendo bastante desconocida. Objetivos: 1) Describir el genotipo y del fenotipo de pacientes con MCD en nuestro medio.2) Estudiar la respuesta al TMO en función del genotipo en base a la aparición de RRVI y de los eventos clínicos en el seguimiento.3) Caracterizar dos nuevos genes implicados en el desarrollo de miocardiopatías: JPH2 y FHL1. Material y métodos: Estudio unicéntrico retrospectivo que incluyó 145 pacientes consecutivos genotipados con MCD atendidos en la consulta de cardiopatías familiares del Hospital Virgen de la Arrixaca. Se clasificaron en grupos de genes pertenecientes al mismo subcompartimento celular o con características compartidas diferenciales (citoesqueleto, desmosómicos, sarcoméricos, truncamientos en titina, lamina, otras mutaciones y estudio negativo). Los pacientes estaban bajo tratamiento médico máximo tolerado y tenían al menos dos estudios ecocardiográficos separados como mínimo 6 meses. Se analizó la aparición de RRVI y los eventos clínicos en el seguimiento. Por otro lado se incluyeron los miembros de las 2 familias con nuevas mutaciones identificadas en JPH2 y FHL1 para caracterizar el fenotipo específico asociado a las mismas. Conclusiones: 1. El espectro genético de la MCD en nuestro medio es heterogéneo e involucra múltiples genes, siendo los más frecuentes los sarcoméricos motores. 2. La tecnología NGS unida a una evaluación familiar detallada permite la identificación de la mutación causal en el 68% de los casos de MCD. 3. Las características clínicas de los pacientes con MCD determinada genéticamente incluyen: mayor prevalencia de varones, edad en torno a los 45 años, escasa comorbilidad, baja prevalencia de fibrilación auricular, baja prevalencia de arritmias ventriculares, baja prevalencia de alteraciones de la conducción y escaso porcentaje de afectación neuromuscular. 4. El 37,9% de pacientes con MCD determinada genéticamente, presenta RRVI bajo TMO. 5. El genotipo no se asoció significativamente a la aparición de RRVI. 6. Las mutaciones en TTN se asociaron a un fenotipo con afectación más severa basal pero con elevada proporción de pacientes con RRVI y mayor supervivencia libre de muerte, trasplante e ingresos por insuficiencia cardiaca que el resto de grupos genéticos. 7. La agrupación de genes desmosómicos, lamina y fosfolambano se asoció significativamente a una menor supervivencia libre de muerte súbita cardiaca, parada cardiaca recuperada taquicardia ventricular sostenida y descarga apropiada del DAI, con un aumento del riesgo del evento combinado de casi 6 veces. 8. La mutación p. Glu85Lys en JPH2 supone la primera descripción de una mutación en este gen asociada a MCD. El fenotipo se caracteriza por una MCD asociada a hipertrabeculación, alteraciones de la conducción y escasa prevalencia de arritmias auriculares y ventriculares. 9. La mutación p.Cys255Ser en el gen FHL1 causa una miocardiopatía no clasificable caracterizada por hipertrofia ventricular izquierda leve no obstructiva y no compactación del ventrículo izquierdo que coexiste con afectación musculoesquelética. La miocardiopatía por FHL1 muestra además características histopatológicas de miocardiopatía arritmogénica biventricular. El pronóstico es malo, con disfunción sistólica y arritmias que con frecuencia requieren implante de DAI y trasplante a edad temprana. La presencia de trombopenia y elevación de CK asociadas a miocardiopatía con herencia ligada al X debería suscitar la sospecha de la existencia de una mutación en FHL1.