Adicción a cocaínaestudio del receptor dopaminérgico D3 (D3R) como posible diana farmacológica en la prevención de las recaídas en su consumo

Resumen

La adicción a sustancias de abuso constituye un grave problema de salud pública a nivel global. Entre ellas, la cocaína sigue siendo la droga estimulante ilegal más utilizada en Europa, con la mayor prevalencia en los países del sur y oeste, como es el caso de España. La adicción puede definirse como un trastorno mental crónico y recurrente caracterizado por la búsqueda compulsiva de la droga. Durante largos períodos de abstinencia existe un alto riesgo de recaída en el consumo, por lo tanto, su prevención se ha convertido en un objeto de estudio para el manejo de la adicción debido a la falta de terapias efectivas para evitarlas. La importancia de estudiar las recaídas es porque pueden ser desencadenadas tanto por estímulos estresantes como por la reexposición a la droga en sí. Estos mismos desencadenantes se utilizan para restablecer los comportamientos asociados a las drogas en modelos animales. El paradigma pavloviano de preferencia de lugar condicionada inducida por drogas (CPP) se utiliza para evaluar las propiedades gratificantes de las drogas de abuso. Como consecuencia, los objetivos de este trabajo han sido: - Evaluar la posible implicación del receptor dopaminérgico D3 (D3R) en la recaída en el consumo de cocaína, ya que la evidencia acumulada indica que los antagonistas de estos receptores parecen ser muy prometedores para atenuar la recompensa y la recaída de la cocaína en modelos preclínicos de adicción. - Estudiar si D3R está involucrado en el aumento de los niveles plasmáticos de corticosterona durante la recaída en la CPP. - Estudiar las modificaciones en la expresión de DAT y D3R en el núcleo NAc (shell) durante la recaída en el CPP causada por el estrés y por un priming de cocaína en ratones condicionados a la cocaína; Además, estudiamos si el bloqueo de D3R impide las modificaciones de esas expresiones. - Investigar los cambios en la cascada de mTOR en BLA y DG en la recaída en la CPP inducida por un priming de cocaína y estrés social. La metodología desarrollada se ha dividido en dos fases, primero se realizó un estudio de comportamiento utilizando la CPP, y luego un estudio molecular procesando las muestras obtenidas (cerebro y plasma) para interpretar los cambios que ocurrieron en la primera fase. Los diferentes grupos experimentales de ratones machos de la cepa C57BL/6 se condicionaron con cocaína a una dosis de 25 mg/kg durante cuatro días. Al quinto día, se realizó una prueba de condicionamiento posterior (Post-C) y luego, durante 7-8 semanas, se extinguió la CPP (ext). Una vez que el comportamiento adictivo había cesado, se estudió la posible participación de D3R en la restauración de la CPP inducida por cocaína. Para eso, treinta minutos antes de la administración de una dosis de priming de cocaína o un solo episodio de estrés [social defeat (SD), inmovilización o dolor], administramos una dosis única del antagonista selectivo de D3R, SB-277011-A. Las dosis administradas en cada grupo fueron a) 24 o 48 mg/kg, i.p. para el grupo de priming de cocaína, estrés de inmovilización y estrés por dolor; b) 12 o 24 mg/kg, i.p. para el grupo de estrés SD. Los animales de control recibieron una inyección de vehículo (agua desionizada, 1 ml/kg, i.p.). Además, los niveles plasmáticos de corticosterona (como marcador de estrés) se cuantificaron por radioinmunoensayo (RIA) después de una recaída. Los resultados mostraron que el bloqueo de D3R con SB-277011-A no antagonizó la recaída en CPP causada por un priming de cocaína; por el contrario, el pretratamiento con SB-277011-A inhibió la restauración de la CPP causada por el estrés social. También hemos observado que el pretratamiento con SB-277011-A inhibió la restauración de la CPP causada por diferentes tipos de estrés fisiológico. A nivel molecular, hubo cambios en la expresión de DAT y D3R en el NAc (shell) después de la recaída en la CPP causada por un priming de cocaína y el estrés social. Además, hemos encontrado que la cascada de señalización de Akt-mTOR podría acoplarse a D3R debido a un aumento en la expresión de pAkt y pmTOR en el NAc después de la recaída en la CPP causada por un priming de cocaína y el estrés social. En la recaída en la CPP inducida por un priming de cocaína o por estrés social se modificó la expresión D3R y DAT en BLA, pero no en DG hipocampal. Hubo una disminución en la activación de mTOR en BLA y DG después del restablecimiento de CPP inducido por priming de cocaína o estrés social. En conclusión, nuestros resultados sugieren que el antagonismo de D3R podría ser un objetivo farmacológico en la prevención de la recaída inducida por el estrés en el consumo de cocaína. Además, los resultados actuales son consistentes con la hipótesis de que D3R jugaría un papel importante en el restablecimiento de la búsqueda de cocaína.