Estudio de la interaccion de la apolipoproteina(a) con plaquetas humanas. Caracterizacion de la degradacion proteolitica por trombina

Resumen

La lipoproteína(a) es una partícula similar a la lipoproteína de baja densidad (LDL) que junto a su núcleo lipídico y una molécula de apolipoproteína B-100, posee también una apolipoproteína que la singulariza, la apo(a). Esta última proteína posee una gran homología estructural con el plasminógeno. La concentración plasmática de Lp(a) se relaciona directamente con un incremento de riesgo de sufrir enfermedades cardiovasculares, aterosclerosis, y trombosis. Por ello, el estudio de esta lipoproteína ha suscitado un enorme interés, fundamentalmente en el intento de esclarecer los mecanismos por los cuales una elevada concentración plasmática de Lp(a) puede intervenir en el desarrollo de complicaciones trombóticas y en el establecimiento de la lesión ateroesclerótica. Con esta finalidad, en la presente Tesis se ha abordado el estudio de dos aspectos fundamentales: 1) La caracterización de las interacciones entre la Lp(a) con las plaquetas y 2) El patrón de degradación de la Lp(a) por la trombina y las consecuencias de esta proteolisis sobre la unión de la Lp(a) a la fibrina. Estos dos aspectos, fundamentales para esclarecer el mecanismo de acción de la Lp(a), hasta la actualidad, no habían sido abordados con la suficiente profundidad. Como consecuencia de los estudios realizados y utilizando la metodología más adecuada, en la presente Tesis se ha generado importantes contribuciones, totalmente originales, sobre los mecanismos de actuación de la Lp(a): 1) Se ha evidenciado y caracterizado un receptor plaquetar de alta afinidad para la apo(a) que puede ser modulado positivamente cuando las plaquetas han sido estimuladas con distintos agonistas (trombina y ácido araquidónico); 2) La interacción entre la Lp(a) y su receptor plaquetar está medidada por residuos lisina; 3) El activador tisular del plasminógeno (t-PA) compite por la unión de la Lp(a) con su receptor plaquetar; 4) La Lp(a) y distintas