Farmogenética del acenocumarol, puente hacia una medicina personalizada. Identificación de nuevos elementos reguladores y caracterización de situaciones clínicas específicas implicados en la respuesta terapeútica

Resum

Finalmente, a modo de resumen del trabajo realizado en esta Tesis Doctoral, que pretende profundizar en el complejo campo de la Farmacogenética de la Terapia Anticoagulante Oral con Acenocumarol, se derivan las conclusiones que se exponen a continuación: En primer lugar los datos mostrados en esta Tesis Doctoral ponen de manifiesto, por primera vez, el papel relevante que el polimorfismo CYP4F2 V433M tiene en la respuesta precoz al tratamiento con acenocumarol y los requerimientos de dosis. De esta manera se confirma la influencia de dicho polimorfismo en la farmacogenética del tratamiento con acenocumarol, siendo el tercero en importancia tras VKORC1 y CYP2C9. Los datos mostrados en el segundo objetivo de la Tesis Doctoral presentada ponen de manifiesto la existencia de dos factores clínicos, edad y BSA y tres polimorfismos genéticos en los genes VKORC1, CYP2C9 y CYP4F2 como factores de utilidad clínica en la predicción de dosis extremas de acenocumarol. Posteriorments, a la luz de la información obtenida del trabajo que constituye el tercer objetivo de la presente tesis doctoral, se puede concluir que la edad ejerce un efecto desigual sobre los pacientes tratados con acenocumarol. De forma global, el descenso de dosis tras 15 años es mayor cuanto más edad tiene el paciente. Además, aunque la mayoría de los pacientes reduce sus requerimientos de dosis tras 15 años, casi en el 40% de pacientes no hay variaciones y en alrededor del 15% las dosis incluso aumentan en ese período de tiempo. Los factores que influyen en esa variabilidad son el INR diana y los genotipos VKORC1 y CYP2C9. Por último, los resultados sugieren el interés de la utilización de los algoritmos farmacogenéticos más allá de la primera fase del tratamiento. Finalmente, el último objetivo de esta Tesis Doctoral, apoya que dos nuevas moléculas, hsa-miR-133a y hsa-miR-147b ejercen un efecto inhibitorio sobre la expresión de VKORC1. Además, los resultados obtenidos respecto a hsa-miR-137 sugieren que aunque dicho miRNA no interactúa de manera directa con el ARNm de VKORC1, no se puede descartar un efecto indirecto del mismo sobre la expresión de VKORC1. Complementariamente, un análisis retrospectivo realizado con amplio número de pacientes anticoagulados de manera estable confirma el papel que un polimorfismo localizado en la region 3'UTR del ARNm de VKORC1, rs7294, puede tener en los requerimientos de dosis de acenocumarol, independientemente del efecto del polimorfismo más relevante en los requerimientos de dosis anticoagulantes, el rs9923231. Además este trabajo de Tesis Doctoral sugiere, consistentemente, que el efecto funcional del polimorfismo rs7294 sobre los requerimientos de dosis, podría estar mediado por la regulación basada en la interacción de hsa-miR-133a y hsa-miR-147b en la región 3'UTR del ARNm de VKORC1. Virginia Pérez Andreu Facultativo Especialista en Hematología y Hemoterapia Hospital Morales Meseguer Centro Regional de Hemodonación Murcia