Eficacia y seguridad del cinacalcet en el control del hiperparatiroidismo hipercalcémico del transplantado renal

Resum

RESUMEN DE LA TESIS En las últimas décadas se ha conseguido la supervivencia del enfermo renal gracias al tratamiento renal sustitutivo: diálisis y trasplante renal. Una vez logrado este objetivo, actualmente se plantea mejorar la calidad de vida de estos pacientes. Por ello, con el siguiente estudio queremos subrayar la importancia del control del metabolismo óseo y mineral en la enfermedad renal crónica (ERC), centrándonos en la subpoblación de trasplantados renales con hiperparatiroidismo grave e hipercalcemia secundaria. Este problema sigue siendo un gran reto por su difícil control farmacológico y la pérdida de masa ósea que conlleva. Para entender estas alteraciones debemos comprender los mecanismos fisiológicos implicados en el metabolismo del calcio y del fósforo. La PTH es una hormona, sintetizada por las glándulas paratiroides, cuya función es aumentar el calcio en sangre (por resorción ósea) y disminuir el fósforo (estimulando la excreción urinaria de fosfato). La vitamina D, que se activa a nivel renal, es capaz de aumentar la absorción intestinal de calcio y fósforo, así como inhibir la PTH. En las paratiroides existen dos tipos de receptores: el receptor del calcio (CaR) y el receptor de la vitamina D (VDR). El estímulo de ambos receptores a su ligando, ya sea por el aumento del calcio o de la vitamina D produce una inhibición de la PTH. La enfermedad renal crónica (ERC) se define como una pérdida progresiva de la función renal que conlleva una serie de alteraciones metabólicas secundarias: hiperfosforemia (debido a la disminución en la excreción urinaria de fósforo), hipocalcemia y déficit de vitamina D. Estos tres hechos provocan un estímulo de la PTH dando lugar a un hiperparatiroidismo secundario a la ERC. Estas alteraciones del metabolismo óseo mineral se manifiestan como lesiones sistémicas: osteodistrofia renal con pérdida de masa ósea en el hueso, calcificaciones vasculares en los vasos sanguíneos con gran impacto en la morbi-mortalidad e hiperplasia de las glándulas paratiroides. Tras un trasplante renal con éxito las alteraciones del metabolismo óseo mineral de la ERC se corrigen en la mayoría de los casos ya que el riñón funcionante es capaz de excretar el fósforo por la orina y aumenta la síntesis de vitamina D, con el consiguiente descenso de la PTH. Sin embargo, en el 10 % de los casos, las glándulas paratiroides se han hecho autónomas dando lugar a un hiperparatiroidismo secundario persistente, que conlleva además: hipercalcemia, hipofosforemia y pérdida de masa ósea. El hiperparatiroidismo grave con hipercalcemia mantenida sigue siendo un gran reto en el trasplantado renal, por su difícil control farmacológico y la pérdida de masa ósea. Muchos de estos pacientes precisaban paratiroidectomía para frenar el proceso. El cinacalcet es un fármaco que se une al receptor del calcio de las glándulas paratiroideas y lo modifica alostéricamente, haciéndolo más sensible a la acción del calcio sanguíneo. Sus efectos son: disminuir la PTH, disminuir el calcio y aumentar el fósforo. El cinacalcet supondría una nueva arma terapéutica para controlar la hipercalcemia y el hiperparatiroidismo de estos pacientes, evitando la cirugía. En este trabajo nos hemos planteado los siguientes objetivos: - Valorar la efectividad del tratamiento con cinacalcet para lograr normalizar la hipercalcemia, el hiperparatirodismo y la hipofosforemia. - Evaluar la seguridad del fármaco, estableciendo si se altera la función renal y cuáles son sus efectos secundarios. - Establecer si tras la normalización del calcio es posible introducir vitamina D y pasar de una dieta pobre en calcio a otra normal. - Estudiar los factores peritrasplante que podrían influir en la respuesta al tratamiento con cinacalcet. - Valorar la disminución del tamaño de las glándulas paratiroideas. - Analizar si se frena la pérdida de masa ósea. - Establecer la dosis necesaria para alcanzar dicho efecto. - Evaluar si el efecto conseguido se mantiene a corto y a largo plazo. Para conseguir dichos objetivos hemos diseñado un estudio prospectivo longitudinal, cuya muestra estaría formada por trasplantados renales con hiperparatirodismo secundario e hipercalcemia que iniciarán tratamiento con cinacalcet. Los criterios de inclusión son los siguientes: - Estar trasplantado más de tres meses - Función renal del injerto normal (Aclaramiento de Creatinina > 50 ml/min) - Hiperparatiroidismo secundario (PTH > 65 pg/ml) - Hipercalcemia (Calcio > 10,4 mg/dl) debida al hiperparatiroidismo Se ha realizado un seguimiento de los pacientes durante un período variable entre 3 meses y 4 años. Recogiendo los siguientes datos: - Anamnesis: edad, sexo, etiología de la ERC, tiempo en diálisis y del trasplante renal, tratamiento utilizado en el control del hiperparatiroidismo secundario antes de iniciar el cinacalcet, tratamiento inmunosupresor. - Parámetros bioquímicos: PTH, calcio, fósforo, magnesio, fosfatasa alcalina, calciuria, reabsorción tubular de fósforo, función renal, bicarbonato, pH, hormonas tiroideas y sexuales, albúmina, proteínas totales, colesterol y triglicéridos. Recogiendo los datos a lo largo de la evolución: antes de iniciar el cinacalcet, al mes, 3 meses, 6 meses y después de forma anual. - Pruebas de imagen: radiografía de columna lumbar, densitometría ósea femoral y de columna, ecografía paratiroidea y gammagrafía de las paratiroides. Realizándose antes de iniciar el fármaco y después de forma anual. - Otros: cambios en la ingesta de calcio de la dieta, introducción de la vitamina D, efectos adversos del fármaco, salida del estudio. Todos los pacientes han iniciado el cinacalcet con dosis de 30 mg al día. Si no se conseguían los objetivos se ha subido a 60 mg al día, llegando a una dosis máxima de 90 mg al día. En nuestro estudio hemos definido el éxito 1 como la normalización del calcio (Calcio < 10,5 mg/dl) y el éxito 2 como la normalización del calcio y un descenso de la PTH mayor del 50 % del valor inicial. Los principales resultados obtenidos han sido: Descripción de la muestra: 37 pacientes incluidos en el estudio con edad media de 51,86 ± 13,9 años y una dosis media de cinacalcet de 48,6 ± 21,9 mg/día. 22 pacientes completaron un año de seguimiento, 15 pacientes dos años, 8 pacientes tres años y 3 pacientes cuatro años. La glomerulonefritis fue la etiología de la ERC más frecuente. El tiempo medio de la fecha del trasplante fue 39,3 ± 43,4 meses. El tratamiento inmunosupresor más frecuente fue la combinación de prednisona, micofenolato y tacrólimus. Antes de iniciar cinacalcet el tratamiento más frecuente para controlar el hiperparatiroidismo secundario en los trasplantados renales fue dieta baja en calcio más solución de July (27%), seguido por la dieta y vitamina D (24,3%). Evolución de los parámetros bioquímicos tras el cinacalcet: se produce un descenso significativo de calcio, calcio iónico, PTH, fosfatasa alcalina. Los niveles de fósforo aumentan pero no de forma significativa. Se observa un aumento significativo de calciuria, reabsorción tubular de fósforo, pH y bicarbonato. No se producen cambios en el producto CaxP, magnesio, parámetros hormonales y nutricionales. Correlación entre PTH y resto de parámetros: se ha observado una correlación positivo entre los niveles de PTH y calcio y TSH; siendo esta correlación negativa con los niveles de fósforo, reabsorción tubular de fosfato y calciuria. Pruebas de imagen: la densitometría de estos pacientes se mantuvo sin cambios tras el tratamiento con cinacacet, pero en el subgrupo que recibió vitamina D se observó una mejoría en la densitometría de fémur y de columna lumbar. En la gammagrafía de las paratiroides se detecta una disminución del número de adenomas paratiroideos, que es del 80% a los dos años del cinacalcet. No hay una buena correlación entre los adenomas detectados con ecografía y gammagrafía. La disminución de los adenomas es mayor en el subgrupo que ha recibido vitamina D. Éxito del tratamiento: el éxito 1 se alcanzó en el 81% de los casos. En la mayoría se obtuvo el éxito 1 en el primer mes tras iniciar el tratamiento y con dosis de 30 mg al día de cinacalcet. Los niveles menores de PTH y de calcio previos influyeron positivamente para llegar al éxito 1. El 48,6% de los pacientes alcanzaron el éxito 2, siendo lo más frecuente hacerlo con dosis de 30 mg. Los niveles bajos de PTH y de calcio no se correlacionan con conseguir el éxito 2, pero sí lo hicieron los niveles más bajos de magnesio antes de iniciar el cinacalcet. Efectos secundarios: No se ha alterado la función renal tras el tratamiento con cinacalcet. Ha habido un caso de intolerancia digestiva, ninguno de hipocalcemia y un éxitus. Se realizaron 4 paratiroidectomías. Principales aspectos de la discusión: 1. Valoración de la eficacia del cinacacet: En estos pacientes la hipercalcemia es de difícil control. Tras el tratamiento con cinacalcet se consigue un descenso del calcio que además permite el cambio a una dieta normal en calcio y en muchos casos la asociación de vitamina D. Los factores responsables de la normalización del calcio serían: el aumento significativo de la calciuria, el descenso de la PTH (disminuiría la resorción ósea) y el aumento del fósforo (desciende el calcio, para mantener el producto Ca x P estable). El aumento del fósforo es debido a: aumento significativo de la reabsorción tubular de fosfato, disminución del FGF-23 (acumulado en la ERC) y la introducción de vitamina D (aumenta la absorción intestinal de fósforo). En nuestros resultados se obtiene un descenso significativo de la PTH a partir del sexto mes que se mantiene a lo largo del estudio. El descenso de la PTH es capaz de disminuir el calcio, aumentar el fósforo y disminuir la resorción ósea. A pesar de esta normalización del calcio y el fósforo, el producto Ca x P se mantiene estable a lo largo del estudio. Existe una correlación positiva entre los niveles de calcio y PTH pero al representarlos gráficamente no se obtiene la clásica curva fisiológica PTH-Calcio. Este hecho se explicaría porque en el hiperparatiroidismo grave, la glándula paratiroidea es autónoma y hay menor influencia del calcio en esta regulación. El descenso significativo de la fosfatasa alcalina podría indicar la normalización de un recambio óseo que se encontraba elevado antes de iniciar el cinacalcet. El aumento del bicarbonato observado en nuestro estudio es debido a: descenso de la PTH, aumento del fosfato (tampón óseo que neutraliza ácidos) y el estímulo del receptor del calcio a nivel tubular. La radiografía ósea no es un buen indicador para valorar la evolución de las alteraciones óseo minerales de estos pacientes. Tras el tratamiento con cinacalcet no se han observado variaciones en las densitometrías óseas, pero en el grupo que recibió vitamina D se observa una mejoría en la densitometría femoral y lumbar, que podría ser debido a: disminución de los niveles y cambios cíclicos de la PTH, introducción de vitamina D y activación de receptores de calcio a nivel óseo. Los adenomas paratiroideos disminuyeron a los dos años en el 80% según la gammagrafía y 33,3% según la ecografía, por lo que pensamos que la gammagrafía es la técnica de elección en el diagnóstico y seguimiento de estos pacientes, ya que es más precisa y no depende del observador. En el grupo tratado con vitamina D hubo mayor disminución de los adenomas paratiroideos, debido probablemente a la activación del receptor de la vitamina D paratiroideo que inhibiría la secreción de PTH. 2. Alcanzar el éxito con el tratamiento: A la vista de nuestros resultados podríamos establecer que el éxito se alcanza con dosis de 30 mg/ día, si el paciente precisa dosis mayores de 60 mg es probable que el fármaco no sea efectivo. El tiempo para alcanzarlo sería en el primer mes para el éxito 1 y a lo largo del primer año para el éxito 2. Los valores de magnesio antes de iniciar el tratamiento fueron significativamente menores para alcanzar el éxito, ya que la hipomagnesemia es capaz de activar el receptor del calcio. En nuestro estudio hemos corregido la hipomagnesemia con aporte de magnesio oral, creemos que si estos pacientes están asintomáticos la hipomagenesmia no se debería corregir dado el mejor control del hiperparatiroidismo hipercalcémico. El aporte de vitamina D supone una serie de ventajas: disminuye la PTH, aumenta la mineralización ósea, aumenta la absorción intestinal de calcio y fósforo, disminución del número de adenomas paratiroideos, prevención de la hipocalcemia secundaria al cinacalcet. Por tanto, una vez controlada la hipercalcemia con el cinacalcet, sería útil que estos pacientes recibieran vitamina D. 3. Efectos adversos: En nuestro estudio sólo hemos constatado un caso de intolerancia digestiva. No hay casos de hipocalcemia, probablemente por el uso asociado de vitamina D, a diferencia de otros trabajos. No hemos observado alteración de la función renal. 5 pacientes abandonaron el estudio: 1 éxitus (que había respondido al tratamiento) y 4 paratiroidectomizados (uno de ellos por intolerancia digestiva). Incluso la paratiroidectomía no es la solución definitiva, ya que puede haber recidiva con recurrencia del hiperparatiroidismo, como sucedió en 5 de nuestros pacientes incluidos en el estudio que previamente habían precisado cirugía de las paratiroides. Observamos que el tamaño gigante de las paratiroides es un factor de mal pronóstico en la respuesta al fármaco. Conclusiones obtenidas: - El cinacalcet fue efectivo en el 81% de los casos. El fármaco es capaz de normalizar el calcio, descender la PTH, aumentar el fósforo y descender la fosfatasa alcalina. - Fue posible cambiar la dieta pobre en calcio por otra normal en calcio, asociando en casi la mitad de los casos vitamina D. - Tras dos años de tratamiento con cinacalcet, en el 80% de los pacientes se consiguió la disminución de los adenomas paratiroideos, siendo la gammagrafía la técnica más sensible para su diagnóstico y seguimiento. - Los pacientes con hipomagnesemia, antes de iniciar el tratamiento, presentaron un mayor descenso de las cifras de PTH. Este hallazgo nos sugiere que quizás deberíamos evitar su corrección si el paciente está asintomático. - En 4 pacientes (10,8%) fue preciso realizar la paratiroidectomía. Estos pacientes tenían niveles de PTH significativamente mayores y glándulas paratiroideas de gran tamaño, estos datos nos podrían indicar una menor probabilidad de respuesta al tratamiento aunque debemos intentarlo. - La tolerancia al fármaco ha sido muy buena (sólo un caso de intolerancia digestiva). No ha habido deterioro de la función renal ni episodios de hipocalcemia. Más de la mitad de los pacientes han respondido con dosis bajas de cinacalcet (30 mg / día). - Como hallazgo asociado encontramos que la situación de acidosis metabólica leve que presentaban inicialmente estos trasplantados renales se corregía tras el tratamiento con cinacalcet. - Aunque el estudio se ha realizado a dos años, en el pequeño número de pacientes que han superado los cuatro años de seguimiento, el efecto del cinacalcet se mantiene e incluso continúa la disminución de la captación en la gammagrafía. No obstante, sería conveniente un mayor número de pacientes y la realización de más estudios para confirmar estos resultados.