Regulación de la expresión génica mediada por poli adp ribosa polimerasa 1 en la célula endotelial

Abstract

La alteración funcional de la célula endotelial es un fenómeno importante que ocurre de forma precoz en multitud de procesos patológicos como es el daño por isquemia y reperfusión, teniendo un papel crucial en condiciones inflamatorias descontroladas como son la sepsis o el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica. Los mediadores inflamatorios que se liberan tras un estímulo, inician una serie de vías de señalización al núcleo en la célula endotelial, mediados por NF-kB y otros factores de transcripción que alteran el programa de expresión génica de la célula. El resultado final es una desregulación de la función endotelial, dando lugar a un incremento de la adhesión y permeabilidad vascular, trombosis, etc, provocando alteraciones fisiopatológicas que pueden culminar en disfunción multiorgánica y a menudo la muerte. El Factor de Necrosis Tumoral-alpha (TNF-alpha) es uno de los mediadores más importantes de los procesos inflamatorios, y se han identificado un gran número de genes sensibles a esta citoquina. La expresión de genes dependientes de TNF-alpha está mediada principalmente por el factor de transcripción NF-kB. Bajo condiciones basales, NF-kB se encuentra secuestrado en el citoplasma de la célula, unido a su inhibidor IkB de forma inactiva. Tras la señalización iniciada por TNF-alpha, IkB es modificado (fosforilado y poliubiquitinizado) lo que conduce a la liberación de NF-kB que se dirige al núcleo donde activa la transcripción de aquellos genes que contengan secuencias de unión a NF-kB en sus promotores. Recientemente, se ha demostrado que la enzima Poli-ADP-ribosa polimerasa-1 (PARP-1) está involucrada en la alteración funcional de la célula endotelial observada en varias condiciones fisiopatológicas como son la reperfusión, el shock endotóxico, la diabetes o el envejecimiento. PARP-1 es una enzima nuclear (EC 2.4.2.30) altamente conservada, con un dominio de unión al DNA que recon