Estudio de dos formulaciones de liberación sostenida de difloxacino en la cabradisposición plasmática y excreción en leche

Resumen

Se ha estudiado el comportamiento cinético de difloxacino en cabras en periodo de lactación tras la administración de una dosis de 5 mg/kg por vía intravenosa y subcutánea, y tras una dosis de 15 mg/kg por vía subcutánea en formulación de liberación sostenida con gel P407 y con gel P407 y carboximetlicelulosa, con el fin de establecer los parámetros farmacocinéticos en esta especie, así como su penetración en leche. La determinación de este antibiótico en plasma y leche se realizó mediante HPLC con detección fluorimétrica, siguiendo el método modificado descrito por Siefert et al. (1999). El ajuste a modelos farmacocinéticos compartimentales se realizó mediante el programa MULTIFIT (Proost, 1997). El criterio utilizado para determinar cuál era la ecuación que mejor describía la evolución de los datos experimentales en cada caso, fue el Criterio de Información de Akaike (AIC) (Yamaoka et al., 1978). Para la determinación de los parámetros no compartimentales se utilizó el programa WinNonlin Professional. Tras la administración intravenosa, difloxacino se distribuye según un modelo bicompartimental abierto, y las concentraciones obtenidas tras las administraciones extravasculares se analizaron ajustandose a un modelo no-compartimental. El análisis de las concentraciones en leche para los cuatros estudios cinéticos se realizó utilizando el programa Winnonlin Professional. Tras la administración intravenosa, la vida media obtenida (t1/2?z) fue de 5.61 ± 1.64 horas con un tiempo medio de residencia (MRT) de 4.60 ± 1.63 horas. Los volúmenes aparentes de distribución de difloxacino calculados en función del área bajo la curva (Vz) y en estado estacionario (Vss) resultaron ser de 1.90 ± 0.38 L/kg y 1,05 ± 0,19 L/kg respectivamente, indicando una amplia distribución orgánica. Por lo que respecta al aclaramiento plasmático (Cl), éste alcanzó un valor de 0,25 ± 0,09 L/kg·h. Por vía extravascular, difloxacino muestra una buena absorción, registrándose tiempos de vida media de la fase de disposición lenta de 4.71 ± 1.12, 34.28 ± 9.03 y 36.46 ± 7.31 horas tras las administración subcutánea de la formulación convencional, una formulación retardada con gel P407 y otra con gel P407 más carboximetilcelulosa, respectivamente. La biodisponibilidad fue elevada para la formulación convencional (82.59 ± 21.37 %) y moderada para las formulaciones de liberación sostenida (P407: 67.92 ± 20.94 %; P407-CMC: 54.57 ± 17.09 %). La penetración en leche de difloxacino alcanzó unos elevados ratios, con unas relaciones Cmáxleche/Cmáxplasma y AUCleche/AUCplasma alrededor de 1 para las formulaciones de liberación sostenida, indicando una buena eliminación en leche. Ratios inferiores (? 0.7) fueron obtenidos tras la administración subcutánea de la formulación convencional, sugiriendo una menor penetración del fármaco a la leche. Se determinaron las concentraciones mínimas inhibitorias de difloxacino frente a 14 cepas de Staphylococcus aureus aisladas de mamitis clínicas caprinas a fin de determinar los índices farmacocinético-farmacodinámicos óptimos. De dicho estudio se puede concluir que solamente se necesitarían dos administraciones de la formulación de liberación sostenida con gel P407 (2ª administración a las 24 horas), para mantener durante 7 días unas concentraciones de antibiótico en leche superior a la CMI (0.25 µg/ml).