Estudio de factores genéticos relacionados con la susceptiblidad a padecer artritis reumatoide y con la variabilidad interindividual en la respuesta al tratamiento con infliximab

Resumen

Objetivos Estudiar polimorfismos presentes en genes relacionados con la activación de la apoptosis por la vía extrínseca para: 1. Valorar, mediante un estudio de susceptibilidad genética, la influencia de polimorfismos presentes en los genes que codifican para TRAILR1, TRAIL, FAS y FASL en el riesgo de padecer artritis reumatoide (AR). 2. Estudiar, a través de un estudio de farmacogenético, la influencia de polimorfismos presentes en los genes que codifican para TRAILR1, TRAIL, FAS y FASL en la respuesta al tratamiento con infliximab a los tres, seis y doce meses desde el inicio del tratamiento. 3. Evaluar en un estudio de haplotipos si la combinación de los polimorfismos estudiados tiene relación con la susceptibilidad a AR o con la respuesta al tratamiento con infliximab a los tres, seis y doce meses desde el inicio del tratamiento. Los polimorfismos objeto de estudio son en TRAILR1: rs20576 y rs2230229, en TRAIL: rs12488654, en FAS: rs1800682 y en FASL: rs763110. Material y métodos Los pacientes incluidos en el estudio proceden del Servicio de Reumatología del Hospital Universitario Santa María del Rosell de Cartagena (HUSMR). El periodo de estudio estuvo comprendido entre febrero de 2007 y febrero de 2010. En el estudio de susceptibilidad genética fueron incluidos 90 pacientes diagnosticados de AR, que se compararon con un grupo de 151 controles sanos. En el estudio farmacogenético de respuesta al tratamiento fueron incluidos 43 pacientes diagnosticados de AR y en tratamiento con infliximab. La valoración de la respuesta se hizo según los criterios de respuesta establecidos por la EULAR (European League Against Rheumatism). Estos criterios están basados en el cálculo del índice DAS-28(28-Disease Activity Score). El DAS-28 incluye la evaluación del dolor e inflamación en 28 articulaciones y considera además la VSG y la valoración global de la enfermedad. Según los criterios EULAR la respuesta al tratamiento puede ser clasificada como buena, moderada o ausente. Los pacientes se clasificaron en respondedores y no respondedores. La detección de los polimorfismos se realizó utilizando sondas KASPar basadas en una PCR competitiva alelo específica empleando la tecnología FRET para la detección de genotipos. Para ambos estudios el análisis estadístico se llevó a cabo utilizando los programas SHEsis y Epidat 3.1. Se confirmó que los genotipos cumplían con el equilibrio de Hardy-Weinberg Se empleó el test de ?2 de Pearson para los análisis y se consideró p<0,05 como estadísticamente significativo. Conclusiones 1. Los polimorfismos estudiados no han mostrado asociación con la susceptibilidad a padecer AR. 2. Se ha observado una tendencia a la significación en la asociación del alelo T en rs1800682 de FAS con el riesgo de AR. 3. Los haplotipos que incluyen los alelos T y C en las posiciones rs1800682 de FAS y rs763110 de FASL respectivamente, conjuntamente con el alelo A en rs20576 y rs2230229 de TRAILR1 se asocian con un mayor riesgo de padecer AR. 4. Los polimorfismos estudiados no mostraron asociación significativa con la respuesta a infliximab a los tres, seis y doce meses desde el inicio del tratamiento. 5. Los haplotipos que incluyen la combinación de alelos TT en rs1800682 de FAS y rs763110 de FASL, conjuntamente con la combinación AG en rs2230229 de TRAILR1 y rs12488654 de TRAIL se asocian a una peor respuesta al tratamiento con infliximab a los tres meses del inicio. 6. Los polimorfismos en genes relacionados con la apoptosis extrínseca parecen contribuir de forma combinada en la asociación con la respuesta al infliximab y podrían ser de utilidad en el manejo clínico de los pacientes AR tratados con este anticuerpo monoclonal.