Estudio comparativo de regeneración hepática inducida por técnica ALPPS versus ligadura portal en un modelo experimental en rata

Resum

INTRODUCCIÓN Uno de los grandes desafíos a los que se enfrenta la cirugía oncológica es el tratamiento de las metástasis hepáticas bilobares del carcinoma colorectal. Tan sólo un 20% de los pacientes son resecables en el momento del diagnóstico, debido fundamentalmente a un volumen del remanente hepático insuficiente para mantener la homeostasis del organismo. En los últimos años se han desarrollado nuevas técnicas quirúrgicas encaminadas a inducir un estímulo hipertrófico en el remanente hepático (ligadura/embolización portal). Sin embargo, el elevado tiempo de espera para obtener un volumen de remanente suficiente conllevaba la progresión tumoral en muchos casos. La asociación de ligadura portal selectiva y transección hepática in situ (ALPPS) es una técnica de resección hepática en dos tiempos caracterizada por la inducción de un mayor estímulo hipertrófico en el remanente hepático en un tiempo significativamente más corto. Los mecanismos por los que se produce tal estímulo proliferativo son aún desconocidos, aunque se piensa que la transección hepática juega un papel clave en el proceso. El objetivo de nuestro estudio es comparar el proceso regenerativo en el remanente hepático que acontece en la técnica ALPPS, comparado con la técnica de ligadura portal selectiva en un modelo experimental en rata. MATERIAL Y MÉTODOS Para la realización de nuestro estudio se utilizaron un total de 90 ratas SD distribuidas en 3 grupos de 30 animales a los que se le realizaron diferentes técnicas quirúrgicas: grupo control, grupo ALPPS y grupo PVL. El segundo tiempo quirúrgico se realizó al 8º dia. Se tomaron muestras a 1h, 24h, 48h, 8 dias y 12 semanas. Se realizó un estudio histopatológico de las muestras y se analizó la expresión de los siguientes genes: IL1-?, TNF-?, TGF-?, TGF-?, IL-6, EGFR, HGF, STAT-3, NF?B, VEGF y HIF1? . Así mismo, se evaluaron parámetros clínicos y de morbimortalidad. RESULTADOS La técnica ALPPS provoca un mayor estímulo proliferativo de hepatocitos del remanente hepático que la ligadura portal selectiva a las 48 horas. El patrón de expresión molecular es diferente en ambas técnicas, presentando la técnica ALPPS una mayor expresión de mitógenos relacionados con la proliferación de hepatocitos (IL-6, HGF Y TNF-? ) y citoquinas proinflamatorias ( IL-1?, TNF-?) en comparación con la ligadura portal. Sin embargo, la técnica ALPPS induce una mayor morbimortalidad postoperatoria que la ligadura portal selectiva. CONCLUSIONES Nuestro modelo de ALPPS en rata es un modelo válido para el estudio del proceso regenerativo del hígado. Dicha técnica provoca un mayor estímulo proliferativo en el remanente hepático aunque conlleva un aumento de la morbimortalidad postoperatoria. La respuesta regenerativa inducida por dicha técnica está mediada por una compleja interacción de citoquinas donde las citoquinas proinflamatorias parecen jugar un rol importante. INTRODUCTION Only 20% of patients diagnosed with hepatic metastasis of colorectal carcinoma are resectable at the time of diagnosis, mainly due to a insufficient volumen of the liver remnant to maintain homeostasis. The association of portal vein ligation and liver transection (ALPPS) is a two-stage hepatectomy technique characterized by inducing a greater hypertrophic stimulus in the remnant liver in a significantly shorter period of time than conventional techniques (portal vein ligation / embolization), and might reduces the risk of tumor progression. The mechanisms by such proliferative stimuli occurs are still unknown, although it is thought that liver transection plays a key role in this process. The aim of our study is to compare the regenerative response in the liver remnant in ALPPS procedure, compared with portal vein ligation (PVL) in a rat model. MATERIAL AND METHODS A total of 90 SD rats were divided into 3 groups of 30 animals (control, ALPPS and PVL), with a second step (hepatectomy) at 8 days in ALPPS and PVL groups, evaluating morbidity and mortality. We performed morphometry of the liver remnant at 1h, 24h, 48h, 8 days and 12 weeks. Liver samples for immunohistopathology, analysis of mRNA expression ( for IL1-?, TNF-?, TGF-?, took TGF-? , IL-6, EGFR, HGF, STAT-3, NFkB, VEGF and HIF1?) were taken, as well as blood samples for biochemistry and clotting tests. RESULTS ALPPS procedure causes a greater proliferative stimuli of the hepatocytes in the remnant at 48 hours tan portal vein ligation. The molecular expression pattern is different in both techniques, being the expression of mitogens related to hepatocyte proliferation (IL-6, TNF-? and HGF) and proinflammatory cytokines (IL-1?, TNF-?) increased in ALPPS compared with PVL. However, ALPPS induces more postoperative morbidity and mortality that PVL. CONCLUSION Our ALPPS procedure model in rat is a valid model for the study of liver regeneration. This technique induces a greater proliferative stimuli in the liver remnant but leads to increased postoperative morbidity and mortality. The regenerative response induced by this technique is mediated by a complex interaction of cytokines, where proinflammatory cytokines seem to play a key role.