Deterioro cognitivo inducido por privación de sueñoefecto de la edad y tratamiento con memantina.

Zusammenfassung

Deterioro cognitivo inducido por privación de sueño: efecto de la edad y del tratamiento con memantina Resumen La esperanza de vida y la prevalencia de enfermedades neurodegenerativas asociadas a la edad continua in crescendo, por lo que el deterioro cognitivo asociado al envejecimiento y la perdida de memoria son problemas acuciantes en el ámbito de la salud. La memantina, antagonista de los receptores NMDA de glutamato, es un fármaco de elección en la enfermedad de Alzheimer. Los objetivos de esta tesis son, pues: i) investigar el efecto de la edad y la privación de sueño en un modelo animal de O. degus, mediante la evaluación del aprendizaje, la memoria espacial y la memoria de trabajo; ii) explorar el efecto de la memantina sobre el deterioro cognitivo inducido por privación de sueño; iii) explorar si existe una posible relación entre la edad y los niveles de corticosterona y el grado de ejecución conductual en los distintos paradigmas de memoria y aprendizaje; y iv) explorar la contribución de diferentes neurotransmisores implicados en los procesos de memoria, aprendizaje y regulación del sueño, en el contexto del envejecimiento y el deterioro cognitivo asociado a la edad en un potencial modelo roedor para la EA. La metodología utilizada para llevar a cabo los objetivos consiste en i) gente-handling para la inducción de privación de sueño; ii) paradigmas conductuales para la evaluación del aprendizaje y la memoria, en concreto la Radial Arm Maze, el Barnes Maze y la tarea de Novel Object Recognition; iii) la técnica de ensayo por inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA) para determinar los niveles de corticosterona en plasma sanguíneo; y iv) cromatografía líquida de alta eficacia (HPLC) para la detección y cuantificación de neurotransmisores. Los resultados obtenidos en esta tesis demuestran que la privación de sueño es un paradigma válido para inducir deterioro cognitivo transitorio en los estudios de memoria que se sirvan del O. degus como modelo experimental. Asimismo, se muestra que la edad es un factor de sensibilización para el efecto de la privación de sueño, ya que el deterioro producido por este procedimiento es significativamente mayor en los animales de mayor edad. Además, en esta tesis se demuestra que la privación de sueño incrementa los niveles de corticosterona plasmática de forma significativa respecto a los niveles obtenidos tras un periodo de sueño normal. Este incremento aumenta significativamente con la edad. Asimismo, que los niveles de Glut, ACh y 5HT en la corteza frontal y el hipocampo del O. degus, se ven alterados con la edad: la ACh y la 5-HT disminuyen en la corteza y el hipocampo, respectivamente, mientras que el Glut aumenta en ambas estructuras. También se demuestra en esta tesis que la memantina administrada previamente a la privación de sueño tiene un efecto protector significativo sobre el deterioro cognitivo que se mantiene en los individuos añosos. Asimismo, los resultados obtenidos aquí muestran que la relación entre el Glut, la ACh, la 5-HT y los niveles de corticosterona alterados por la privación de sueño indican deterioro cognitivo. Por último, que la mejoría en la ejecución de las tareas tras la administración de memantina revela un papel crítico de este neurotransmisor en los procesos de memoria de referencia y memoria de trabajo evaluados mediante los paradigmas de RAM, BM y NOR, y confirmaría la prescripción de este fármaco en el deterioro de los procesos mnésicos asociados a la edad. Cognitive impairment induced by sleep deprivaton: effect of age and memantine treatment Abstract Given the increase in both the life expectancy and the prevalence of different age-related neurodegenerative diseases, age-related cognitive impairment is a worth focusing issue as regards health. Among the symptoms of such impairment, memory decline is the most striking. Therefore, several drugs are being developed to improve cognitive symptomatology in age-related diseases like Alzheimer's disease. One of these drugs is memantine. Thus, this thesis aims to i) investigate the effect of age and sleep deprivation in a model of O. degus, throughout the evaluation of learning and spatial and working memories; ii) to explore the effect of memantine on the cognitive impairment induced by sleep deprivation; iii) to explore the relationship between corticosterone plasma levels and the cognitive performance assessed with the different behavioural paradigms; and iv) to explore the role of several neurotransmitters involved in learning, memory and sleep regulation in a context of aging and age-related cognitive impairment in a putative rodent model of AD. The methodological procedures used to achieve these objectives were i) gentle-handling to induce sleep deprivation; ii) behavioural paradigms for the assessment of learning and memory, more specifically the Radial Arm Maze, Barnes Maze and Novel Object Recognition task; iii) the Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay technique for the determination of plasmatic corticosterone levels; and iv) High Performance Liquid Chromatography for neurotransmitters determination and quantification. The results obtained in this thesis show that sleep deprivation is an effective procedure to induce a transitory cognitive impairment in the O. degus. Also, it is shown that age is a sensitization factor for the effect of sleep deprivation, given that the impairment achieved is significantly higher in aged animals. Moreover, the results in this thesis demonstrate that plasma corticosterone levels are increased by sleep deprivation in comparison with the corticosterone levels found after a normal sleep period, and that this difference significantly increases with age. Together with this, the results show that both cortical and hippocampal levels of Glut, Ach, and 5HT are altered with age: on the one hand, ACh and 5HT are reduced in cortex and hippocampus, respectively. On the other hand, Glut is increased in both structures. The results presented in this thesis also demonstrate that memantine, administered prior to sleep deprivation, shows a protective effect over the cognitive impairment induced by this procedure, and that this effect is also present in aged animals. Furthermore, the relationship between Glut, Ach, and 5HT levels, together with the increased corticosterone found after sleep deprivation indicate cognitive impairment. Lastly, it is demonstrated that the improvement in cognitive performance after memantine administration reveals a determinant role for this system in both reference and working memory processes assessed by RAM, BM and NOR, and further supports the use of this drug for the treatment of age-related memory alterations.