Reactividad de complejos arílicos de paladio con grupos amida en posición orto. Síntesis de paladaciclos y heterociclos de 5 a 9 miembros= Reactivity of aryl palladium complexes with amide groups in ortho position. Synthesis of five-to nine-membered palladacycles and heterocycles.

Resumen

OBJETIVOS Esta tesis describe la síntesis y el estudio de la reactividad de complejos arílicos de paladio con un grupo amida en posición orto frente a moléculas insaturadas, con el principal objetivo de explorar rutas sintéticas para nuevos compuestos orgánicos, en particular, compuestos heterocíclicos. Se emplean ligandos arílicos con la función amida directamente enlazada al anillo aromático (benzamidas ortopaladiadas) o conectada a través de uno o dos grupos metileno (fenilacetamidas o 3-fenilpropanamidas ortopaladiadas). Este estudio ha permitido la síntesis de una serie de nuevos paladaciclos y heterociclos de diferentes tamaños (5, 6, 7, 8 ó 9 miembros). METODOLOGÍA La metodología utilizada consta de las siguientes etapas: (1) síntesis de nuevos complejos arílicos de paladio y derivados C,O- y C,N-paladacíclicos; (2) inserción de CO o isocianuros en el enlace Pd-C y optimización de las condiciones de reacción para obtener productos heterocíclicos; (3) inserción de alquinos en el enlace Pd-C de C,O-paladaciclos y caracterización de los paladaciclos agrandados resultantes; (4) inserción de CO o isocianuros en el enlace Pd-C de los paladaciclos agrandados para obtener heterociclos de mayor tamaño. RESULTADOS Se ha sintetizado una serie de complejos del tipo yodo(aril)paladio(II) por adición oxidante de 2-yodobenzamidas, 2-yodofenilacetamidas o 3-(2-yodofenil)propanamidas, a Pd(0) en presencia de un ligando quelatante N^N. Las reacciones de estos complejos con triflato de plata conducen a la abstracción del ligando yoduro y la formación de C,O-paladaciclos catiónicos de cinco, seis, o siete miembros, en los que la función amida se coordina a través del átomo de oxígeno. Por otro lado, amidatos C,N-paladacíclicos de cinco, seis o siete miembros se han obtenido por desprotonación de la función amida (derivados con los grupos NH2 o NHMe). La inserción de CO o isocianuros en el enlace Pd-C de benzamidas ortopaladiadas desencadena un rápido acoplamiento reductor C-N (derivados con los grupos NH2 o NHMe), dando lugar a la formación de isoindolin-1,3-dionas (ftalimidas) o 3 iminoisoindolin-1-onas. Estas reacciones conllevan la desprotonación de grupos NH2 o NHMe. Pueden tener lugar acoplamientos reductores C-N y/o C-O intramoleculares tras la inserción de CO o XyNC en el enlace Pd-C de fenilacetamidas ortopaladiadas, dependiendo de los sustituyentes sobre el nitrógeno amídico, conduciendo a heterociclos derivados de la isoquinolina o la isocumarina. Los acoplamientos C-O conllevan la desprotonación del grupo -CH2 y son los primeros acoplamientos C-O mediados por paladio descritos que implican una función amida. Las reacciones de las 3-fenilpropanamidas ciclopaladiadas con CO o XyNC han permitido la síntesis de imidas cíclicas de siete miembros y una iminobenzazepinona que resultan de un proceso secuencial de inserción y acoplamiento reductor C-N. En comparación con fenilacetamidas y benzamidas ciclopaladiadas, estas ciclaciones mediante acoplamientos C-N son más difíciles debido al mayor tamaño de los paladaciclos de partida, y sólo fueron satisfactorias a partir de los paladaciclos con la amida no sustituida; en los casos de los derivados con el grupo NHMe, los acoplamientos C-N están dificultados debido al impidimento estérico del grupo metilo y a la baja acidez del protón NH. Las reacciones de los complejos catiónicos C,O-ciclopaladiados con alquinos internos han permitido el aislamiento de paladaciclos de siete, ocho y nueve miembros, que resultan de la inserción de una molécula de alquino en el enlace Pd-C; los paladaciclos de nueve miembros son los primeros de ese tamaño obtenidos mediante monoinserciones de alquinos. Estas reacciones son más rápidas para anillos de mayor tamaño. Las reacciones de paladaciclos agrandados con CO pueden dar benzo[c]azepina-1,3-dionas 4,5-disustituidas, benzo[d]azocina-2,4(1H,3H)-dionas 5,6-disustituidas, o 1,2-dihidro-4H-benzo[e]azonina-3,5-dionas 6,7-disustituidas, que son el resultado de un proceso secuencial de inserción de CO y acoplamiento reductor C-N. Estas ciclaciones están generalmente más favorecidas para derivados con la función amida sin sustituyentes. Las reacciones de las benzamidas ciclopaladiadas que contienen metil o etil fenilpropiolato insertado (derivados de NHMe) con CO dan lugar a una adicción aza-Michael del fragmento NHMe al grupo vinilo tras la inserción de CO, conduciendo a la formación de derivados de isoindolin-1-ona. Las reacciones de los paladaciclos resultantes de monoinserciones de alquinos con isocianuros fueros intentadas solamente para los derivados de fenilacetamida. A diferencia de las reacciones análogas con CO, no se obtuvieron heterociclos de ocho miembros, sino una serie de derivados acíclicos de acrilamida o acrilonitrilo, cuya naturaleza depende de las condiciones de reacciones y del isocianuro. SUMMARY OBJETIVES This thesis describes the synthesis and study of the reactivity toward unsaturated molecules of aryl palladium complexes containing an amide group in ortho position, with the main objective of exploring synthetic routes to new organic compounds, in particular, heterocyclic compounds. A series of aryl ligands with the amide function directly bonded to the aryl ring (ortho-palladated benzamides) or connected through one or two metylene groups (ortho-palladated phenylacetamides or 3-phenylpropanamides) are employed. This study has allowed the synthesis of a series of new palladacycles and heterocycles of different ring sizes (5, 6, 7, 8 or 9 members). METHODOLOGY A series of sequential steps have been followed for this study: (1) synthesis of the new aryl palladium complexes and C,O- and C,N-palladacyclic derivatives; (2) insertion of CO or isocyanides into the Pd-C bond and optimization of the reaction conditions to obtain heterocyclic products; (3) insertion of alkynes into the Pd-C bond of C,O-palladacycles and characterization of the resulting enlarged palladacycles; (4) insertion of CO or isocyanides into the Pd-C bond of the enlarged palladacycles to obtain heterocycles of a larger size. RESULTS A series of iodo(aryl)palladium(II) complexes have been synthesized by oxidative addition of 2 iodobenzamides, 2-iodophenylacetamides or 3 (2 iodophenyl)propanamides, to Pd(0) in the presence of a chelating N^N ligand. The reactions of these complexes with silver triflate lead to the abstraction of the iodide ligand and the formation of cationic five-, six-, or seven-membered C,O-palladacycles, in which the amide function is coordinated through the oxygen atom. On the other hand, neutral five-, six-, or seven-membered C,N-palladacyclic amidates have been obtained upon deprotonation of the amide function (NH2 or NHMe derivatives). The insertion of CO or isocyanides into the Pd-C bond of the ortho-palladated benzamides triggers the rapid C-N reductive coupling (NH2 or NHMe derivatives), leading to the formation of isoindoline-1,3-diones (phthalimides) or 3 iminoisoindolin-1-ones. These reactions involve the deprotonation of NH2 or NHMe groups. Intramolecular C-N and/or C-O reductive couplings can take place after the insertion of CO or XyNC into the Pd-C bond of ortho-palladated phenylacetamides, depending on the substituents on the amidic nitrogen, finally leading to isoquinoline- or isocoumarin-based heterocycles. The C-O couplings involve the deprotonation of the -CH2 group and are the first reported palladium-mediated C-O couplings involving an amide function. The reactions of cyclopalladated 3-phenylpropanamides with CO or XyNC have allowed the synthesis of seven-membered cyclic imides and one iminobenzazepinone resulting from insertion/C-N reductive coupling sequences. When compared to cyclopalladated phenylacetamides and benzamides, the cyclizations via C-N couplings proved to be more difficult because of the larger ring size of the starting palladacycles, and were only satisfactory from the palladacyclic derivatives with the unsubstituted amide; in the cases of the NHMe derivatives, the C-N couplings are hampered because of the steric hindrance of the methyl group and the lower acidity of the NH proton. The reactions of the cationic C,O-cyclopalladated complexes with internal alkynes have allowed the isolation of seven-, eight- and nine-membered palladacycles resulting from the insertion of the alkyne into the Pd-C bond; the nine-membered palladacycles are the first of that size obtained from alkyne monoinsertions. These insertions are faster for larger ring sizes. The reactions of the enlarged palladacycles with CO may give 4,5-disubstituted benzo[c]azepine-1,3-diones, 5,6-disubstituted benzo[d]azocine-2,4(1H,3H)-diones, or 6,7-disubstituted 1,2-dihydro-4H-benzo[e]azonine-3,5-diones, which are the result of CO insertion/C-N reductive coupling sequences. These cyclizations are generally more favored for derivatives with the unsubstituted amide function. The reactions of the benzamide palladacycles containing inserted methyl or ethyl phenylpropiolate (NHMe derivatives) with CO result in an aza Michael addition of the NHMe moiety to the vinyl group after the insertion of CO, leading to the formation of isoindolin-1-one derivatives. The reactions of palladacycles resulting from alkyne monoinsertions with isocyanides were tested only for the phenylacetamide derivatives. In contrast to the analogous reactions with CO, eight-membered heterocycles were not obtained, but a series of diverse acyclic acrylamide or acrylonitrile derivatives, whose nature depends on the reaction conditions and the isocyanide.