Implicación de SIRT1, una desacetilasa dependiente de NAD+, en la regulación de la transcripción por TGF?.

Resumen

TGF? produce numerosas respuestas en células eucarióticas. Los principales mediadores de la señalización de TGF? son las Smad. Proteínas accesorias que interaccionen con las Smads pueden ser responsables de parte de las respuestas de TGF?. En una búsqueda de nuevas proteínas que interaccionan con Smad2, utilizando el Sistema Doble Híbrido Cyto-Trap, hemos hallado 110 proteínas diferentes. Entre ellas, encontramos Sirt1, una desacetilasa de histonas de tipo III dependiente de NAD+. Hemos realizado un estudio del papel del Sirt1 en la señalización de TGF?. Hemos mostrado la interacción Smad2/Sirt1 in vivo e in vitro. Hemos realizado un amplio estudio molecular y funcional de la interacción Smad2/Sirt1. Determinamos que Sirt1 no desacetila a Smad2, pero está involucrada en la regulación dependiente de TGF? de cierto grupo de genes. Finalmente, asociamos el papel de Sirt1 en la regulación de la transcripción por TGF? a genes específicos que quedan agrupados en funciones celulares concretas. PALABRAS CLAVE: TGF?, SMAD2, SIRT1, DESACETILASA DE HISTONAS, ACETILACIÓN, DESACETILACIÓN, REGULACIÓN DE LA TRANSCRIPCIÓN, CÁNCER. TGF? is able to generate a numerous responses in eukaryotic cells. The main mediators in TGF? signalling are the Smad proteins. Accessory Smad interacting proteins could be responsible for a fraction of the TGF?-dependent responses. In a search for new Smad2 interacting proteins by using the Cyto Trap Two Hybrid System, we have found 110 different proteins. Among them, we found Sirt1, a type III histone deacetylase dependent on NAD+. We have studied the role of Sirt1 in TGF? signalling. We have showed that Smad2 and Sirt1 interact both in vivo and in vitro. We did a deep molecular and functional study of the Smad2/Sirt1 interaction. We have shown that Sirt1 does not deacetylase Smad2 but it is involved in TGF?-dependent transcription of certain set of genes. Finally, we have linked Sirt1 role to TGF? dependent regulation of genes associated to specific cell processes. KEYWORDS: TGF?, SMAD2, SIRT1, HISTONE DEACETYLASE, ACETYLATION, DESACETYLATION, TRANSCRIPTION REGULATION, CANCER.