Caracterización de los cambios celulares y moleculares en el sistema cerebral del estrés durante la dependencia de morfina / Cellular and molecular changes in the stress-responsive system during morphine dependence

Resumen

En la actualidad es conocido que el síndrome de abstinencia a morfina provoca un aumento de la actividad del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA), que tiene como resultado la liberación de corticosterona. Esta hiperactividad es dependiente de las vías noradrenérgicas (Núcleo del Tracto Solitario, NTS-A2) que inervan al núcleo paraventricular (PVN) hipotalámico, como muestra el incremento del recambio de noradrenalina (NA) a este nivel, y el bloqueo del mismo y de la liberación de corticosterona mediante la administración de antagonistas de receptores adrenérgicos. En esta Tesis se han investigado los mecanismos celulares y moleculares implicados en estos cambios adaptativos en el grupo celular noradrenérgico A2 del NTS y en el PVN. El síndrome de abstinencia inducido por la administración de naloxona provoca un incremento en la liberación de ACTH y corticosterona en paralelo a una activación del PVN hipotalámico, como muestra la expresión de c-Fos. Además, se ha puesto de manifiesto un aumento en los niveles de hnRNA para CRF y AVP en las neuronas hipofiseotropas del PVN, concomitantemente a un incremento en la expresión de c-Fos en el NTS-A2 y en otras áreas cerebrales relacionadas con el estrés. Paralelamente, el síndrome de abstinencia a morfina activa la ruta de las ERK1/2 en el PVN y en NTS-A2. Nuestros resultados sugieren que la ruta de las ERK1/2 podría estar implicada en la expresión de c-Fos en estas áreas, ya que el bloqueo de la fosforilación de ERK1/2 por SL327 (un inhibidor selectivo de MEK1/2) disminuyó la inmunorreactividad a c-Fos en ambos núcleos. El síndrome de abstinencia a morfina inducido por la administración de naloxona provoca un aumento en los niveles de mRNA para Tirosina Hidroxilasa (TH; enzima limitante de la síntesis de catecolaminas) en el NTS. A su vez, tanto la dependencia como el síndrome de abstinencia a morfina inducen un aumento en los niveles de TH total en el NTS. También hemos observado un incremento en la fosforilación (activación) de TH en el residuo de Serina (Ser) 31 pero no en la Ser40 en el PVN y el NTS durante el síndrome de abstinencia a morfina, lo cual se corresponde con un aumento de la actividad enzimática de TH en el PVN. El incremento en la fosforilación de TH en la Ser31 fue bloqueado en ambos núcleos por la administración de SL327. Estos datos podrían sugerir que el aumento en el recambio de NA inducido por síndrome de abstinencia a morfina en el PVN podría ser dependiente de la fosforilación de TH en la Ser31 por las ERK1/2. Por último, nuestros resultados ponen de manifiesto que la adrenalectomía antagoniza el aumento en los niveles de TH total durante la dependencia y el síndrome de abstinencia a morfina, así como el incremento en los niveles de mRNA para TH, su actividad enzimática y su estado de fosforilación durante la abstinencia a morfina, indicando por tanto que los glucocorticoides podrían facilitar la activación de las vías noradrenérgicas que inervan al PVN. En conclusión, estos datos sugieren que la dependencia de morfina induce cambios adaptativos a nivel celular y molecular en varias áreas pertenecientes al Sistema Cerebral del Estrés.