Regulación de NFAT por la actividad poli-ADP-ribosa polimerasa en los linfocitos T

Resumen

Los factores nucleares de células T activadas (NFAT) representan una familia de factores de transcripción que juegan un papel central en la funcionalidad de los linfocitos T. Hasta el momento, se ha descrito que los procesos de activación de NFAT que tienen lugar tras la estimulación de los linfocitos T, tales como su translocación desde el citoplasma al núcleo, su capacidad de unión a las regiones consenso del ADN y su actividad transcripcional, están mediados en gran parte por su estado de fosforilación. En este trabajo, aportamos la primera evidencia de un nuevo mecanismo de modificación post-transduccional que regula a NFAT, la poli-ADP-ribosilación. Las reacciones de poli-ADP-ribosilación están mediadas por las enzimas poli-ADP-ribosa polimerasas (PARP). Estas enzimas catalizan, utilizando NAD+ como sustrato, la síntesis y transferencia de ADP-ribosa a proteínas nucleares involucradas en diferentes procesos biológicos como el metabolismo del ADN y la estructura de la cromatina. Nuestros datos han puesto de manifiesto que tanto NFATc1 como NFATc2 son poli- ADP-ribosilados por PARP-1. De igual forma hemos demostrado una interacción física de PARP-1, a través de sus dominios A y D, con NFATc1 y con NFATc2. En este trabajo también hemos puesto de manifiesto que la estimulación de los linfocitos T con PMA mas ionomicina induce la activación de PARP en ausencia aparente de daño en el ADN, monitorizado por la ausencia de fosforilación de la histona H2AX en los linfocitos T en respuesta a dicha estimulación. Es muy posible que la activación de PARP este mediada por la fosforilación de Erk-2 durante la activación de los linfocitos T, como se ha demostrado recientemente en otros tipos celulares como es el caso de neuronas y cardiomiocitos. La formación de poli-ADP-ribosa en los linfocitos T durante su estimulación modula la activación de NFAT, puesto que la inhibición de PARP utilizando diferentes inhibidores farmaco