Papel de parp-2 en la regulación de la supervivencia de los timocitos cd4+ cd8+ durante el desarrollo tímico

Résumé

La Poli-ADP-ribosa polimerasa-2 (PARP-2), pertenece a una familia de enzimas que, utilizando NAD+ como sustrato, sintetizan y transfieren unidades de ADP-ribosa a residuos gamma-caroxilo de ácido glutámico y ácido aspártico de proteínas aceptoras nucleares, modificando sus propiedades funcionales. Las células deficientes en PARP-2 (Parp-2-/-), de forma similar a las células Parp-1-/-, son sensibles a la radiación ionizante y a los agentes alquilantes. En este trabajo se muestra que la inactivación genética de Parp-2, pero no la de Parp-1, produce una reducción a la mitad en el número de ltimocitos CD4+CD8+ (DP) en ratones Parp-2-/-, con respecto al número encontrado en ratones Parp-1-/- y silvestres, y dicha reducción está asociada a una disminución en la supervivencia delas células DP Parp-2-/-. Para tratar de explicar la mayor susceptibilidad de los timocitos DP Parp-2-/- a morir, hemos examinado los perfiles de expresión génica en los timocitos DP procedentes de ratones Parp-2+/+ y Parp-2-/- utilizando microarrays. El análisis de microarrays nos reveló que los timocitos DP PArp2-2/- tiene incrementada la expresión génica de Noxa, y en menor medida, de Puma, dos miembros pro-apoptóticos "BH3-only" de la familia Bcl-2, comparado con los timocitos DP Parp-2+/+. Además, los timocitos DP Parp2-/- tienen una expresión del TCR-alfa reducida en comparación con los timocitos DP Parp-2+/+ y un repertorio del TCR-alfa desviado hacia los segmentos proximales J-alfa del extremo 5'. Nuestros resultados muestran que en ausencia de PARP-2, la supervivencia de los timocitos DP en los que tiene lugar el proceso de recombinación del TCR-alfa, está comprometida a pesar de una expresión normal del gen de Bcl-xL de la familia de Bcl-2. Estos datos sugieren un papel nuevo para PARP-2 como un mediador importante de la supervivencia de las células T durante el desarrollo tímico, posiblemente mediante su intervención en la reparación del daño fisiol