Contribución de las alteraciones de neurodesarrollo al fenotipo cognitivo y motor en el síndrome de down. Papel del gen dyrk1a

Résumé

En la presente Tesis Doctoral proponemos que el impacto fenotípico de la desregulación de Dyrk1A deriva en buena medida de alteraciones específicas del desarrollo. Con el fin de abordar esta cuestión nos hemos centrado en las alteraciones motoras y cognitivas del SD y hemos realizado la caracterización del papel de Dyrk1A en el desarrollo de dos estructuras clave para estas funciones: la corteza cerebral y el sistema tronco-encefálico/espinal. La Tesis combina el análisis neuroestructural, funcional y conductual en un sistema modelo in vivo, el modelo murino transgénico con sobrexpresión de Dyrk1A (TgDyrk1A), durante el desarrollo pre- y postnatal. Por otro lado, y con el fin de determinar la especificidad de los efectos de la sobrexpresión de Dyrk1A realizamos un ensayo de reversión fenotípica utilizando un fármaco inhibidor de su actividad (DMAT). El impacto de la desregulación al alza de DYRK1A, un gen dosis-sensible, que codifica para una quinasa con un papel importante en el sistema nervioso central (SNC), contribuye a las alteraciones del desarrollo psicomotor y de las funciones cognitivas en personas con SD a través de cambios estructurales y funcionales que modifican el neurodesarrollo prenatal y postnatal de regiones cerebrales clave como son el tronco del encéfalo y la corteza cerebral. Diferentes argumentos confirman la relevancia de este gen en SD: la localización de DYRK1A en la denominada región critica de SD, su sobrexpresión a nivel de RNA y proteína en pacientes y en modelos trisómicos de SD, su expresión ubicua en el SNC durante el desarrollo prenatal y localizada en áreas motoras en el desarrollo postnatal temprano, y la evidencia previa de que su desregulación in vivo da lugar a alteraciones fenotípicas cognitivas y motoras. Proponemos que la contribución de DYRK1A a las alteraciones del fenotipo cognitivo del SD se concreta en una alteración del desarrollo cortical prenatal, dado que su expresión en esta región cerebral es más importante en el periodo prenatal, mientras que su contribución al fenotipo motor, fundamentalmente al retraso en el desarrollo psicomotor, se debe con mayor probabilidad a una alteración en el desarrollo postnatal del sistema motor del tronco del encéfalo.