Control por fosfodiesterasas de la función cardíaca activada por los receptores acoplados a la proteína Gs

Resumen

Los receptores ?-adrenérgicos (?AR) y los receptores 5-HT4 median sus efectos en tejidos cardiacos a través de la ruta receptor'Gs'AC'AMPc. Las fosfodiesterasas (PDE) son una amplia familia de enzimas cuya función es la degradación del AMPc y por tanto la limitación de los efectos mediados por estos receptores. Se desconocía que isoenzimas de PDEs son responsables de la hidrólisis de AMPc en las diferentes regiones cardiacas. El objetivo de esta tesis doctoral es investigar que isoenzimas de PDEs tienen actividad en el miocardio humano, porcino y de roedores. Hemos investigado los diferentes papeles de las PDEs en cada una de las regiones cardiacas, la aurícula derecha, la aurícula izquierda y el ventrículo, de estas especies. Se han realizado estudios cronotrópicos, inotrópicos y lusitrópicos mediante el estudio de la contractilidad de tejidos aislados en baño de órgano, estudios bioquímicos mediante radio inmuno ensayo para cuantificar la cantidad de de AMPc y también estudios electrofisiológicos mediante la técnica patch clamp en miocitos aislados para descubrir que ocurre a nivel del canal L de Ca2+ y su relación con el inotropísmo. Los resultados más relevantes son: 1. Las PDEs se comportan de manera distinta en las diferentes regiones cardiacas y compartimentos celulares; 2. La frecuencia basal de nódulo sinusal está controlada por PDEs pero en ninguna especie estudiada las PDEs controlan la taquicardia causada por los ?ARs y los receptores 5-HT4; 3. En miocardio ventricular de rata los incrementos de ICaL mediados por los ?1ARs están controlados por ambas la PDE3 y la PDE4, sin embargo, los aumentos en fuerza contráctil solo son controlados por PDE4 sugiriendo una diferente compartimentalización intracelular; 4. La inhibición conjunta de la PDE3 y la PDE4 desenmascara efectos inotrópicos en roedores mediados por los ?2ARs; 5. La PDE3 es responsable, al menos en parte, de la desaparición de los efectos inotrópicos agudos causados por la 5HT mediante los receptores 5-HT4 humanos; 6. Las PDEs protegen al corazón de los posibles efectos adversos, como arritmias, causados por una sobre estimulación de los receptores acoplados a proteína Gs. Dada la diversidad de función de las PDEs y diferencias entre especies, su extrapolación al humano debe hacerse con cautela pues habitualmente estos modelos animales no reflejan la función de PDEs en el miocardio humano.