Relación de levodopa, homocisteina y genotipo de la Apolipoproteina E en los aspectos cognitivos y motores de la enfermedad de Parkinson

Abstract

Introduccion La enfermedad de Parkinson (EP), es la enfermedad neurodegenerativa mas prevalente en el mundo despues de la enfermedad de Alzheimer. Patologicamente se define por la perdida de neuronas dopaminergicas de la sustancia negra del mesencefalo, afectandose posteriormente otros centros neuronales. El tratamiento continua siendo sintomatico, aportando el precursor natural de la dopamina (levodopa: LD), y los agonistas dopaminergicos. La respuesta a la LD es distinta entre los pacientes, como lo son las complicaciones motoras y psiquiatricas que surgen durante su evolucion. Por otra parte, el tratamiento con LD induce una mayor produccion de homocisteina (Hc), al utilizar la S-adenosilmetionina como donante de grupos metilo para la sintesis de dopamina a partir de LD por accion del enzima Catecol-O-Metil-Transferasa (COMT). De esta forma, inhibir la COMT podria evitar el incremento de los niveles de Hc, que en los ultimos anos se han relacionado con deterioro cognitivo. Otra variable que se ha implicado en el deterioro cognitivo de la EP es el genotipo de la Apoliproteina E, aunque las comunicaciones aparecidas en la literatura medica son contradictorias. Objetivos La finalidad del estudio ha sido, en primer lugar, encontrar una explicacion para las variaciones interindividuales en la respuesta a la LD, determinando las catecolaminas plasmaticas despues de distintas dosis de LD, y si existia relacion con la respuesta motora, ademas de los datos clinicos y evolutivos clasicos en la enfermedad. En segundo lugar, confirmar la elevacion de los niveles de Hc en los pacientes tratados con LD, y su relacion con los niveles de B12 y folato, y con diferencias evolutivas. Se ha investigado tambien la relacion entre la actividad an9 tioxidante plasmatica y el nivel de acido urico, un potente antioxidante natural, y finalmente, se ha determinado el genotipo de la Apolipoproteina E (ApoE). Pacientes y metodos El estudio incluyo a 58 pacientes de la comunidad de Murcia diagnosticados previamente de EP y seguidos en la Unidad de Parkinson del HUV Arrixaca (34 mujeres y 24 hombres). Cuarenta y cinco de los pacientes tomaban LD, y 13 no (12 tomaban un agonista). Se han determinado los niveles basales de Hc, B12, y folato: para la Hc tecnicas de inmunoensayo competitivo mediante tecnologia de quimioluminiscencia directa; para B12 y folato: tecnicas de inmunoensayo mediante electroquimioluminiscencia. Para el genotipado de la ApoE se han utilizado las tecnicas habituales de amplificacion e hibridacion del ADN. Variables clinicas: estadio de Hoehn & Yahr, actividades de la vida diaria de Schwab & England, UPDRS completo, escala de demencia de Blessed, y en la evaluacion neuropsicologica: test del reloj, test de Barcelona para memoria inmediata y diferida, FAS test, MMSE, e Inventario Neuropsiquiatrico de Cummings. Se ha considerado que existia deterioro cognitivo cuando la puntuacion en el MMSE era igual o inferior a 24. Resultados Tanto la respuesta motora a la LD, como los niveles plasmaticos tras su administracion, mostraron una gran diferencia interindividual, sorprendiendo la disociacion entre la respuesta motora y los niveles de LD. Anadir entacapona a la dosis de LD se correspondia con una elevacion del nivel de esta en plasma, pero no con una mejoria significativa en la puntuacion UPDRS III en las primeras 4 horas. La duracion de la respuesta motora se correlacionaba negativamente con el estadio evolutivo de la enfermedad. El deterioro de fin de dosis aparecia antes en los pacientes con mayor edad al debut, al igual que las discinesias. Existia una elevada prevalencia de las alteraciones de la conducta en los pacientes con peor situacion funcional. Los hombres manifestaban una mayor tendencia a presentar alteraciones de la conducta, y estas se relacionaban significativamente con el tratamiento con levodopa y el nivel de Hc plasmatica. Los portadores de un alelo e4 tenian una evolucion mas benigna en la sintomatologia motora, tanto para la aparicion del deterioro de fin de dosis como para el tiempo en que aparecian las discinesias. El tratamiento con LD se acompanaba de una elevacion significativa de los niveles de Hc plasmatica, independiente de la dosis del farmaco. Tomar entacapona junto a levodopa no evitaba la elevacion de los niveles de Hc. Los pacientes con niveles mas bajos de B12, y sobre todo folato, eran significativamente mas susceptibles al efecto de la levodopa sobre la concentracion plasmatica de Hc, de forma mucho mas relevante en los hombres. La concentracion plasmatica de Hc demostro ser una variable independiente capaz de afectar las funciones cognitivas, sobre todo en los hombres. Conclusiones El tratamiento con LD induce una elevacion de los niveles plasmaticos de Hc, sobre todo en los hombres con cifras mas bajas de folato, siendo ademas una variable independiente capaz de afectar la funcion cognitiva en hombres, lo que obliga a considerar la conveniencia de anadir suplementos de folato y B12 a los pacientes en tratamiento con levodopa. Existe una disociacion entre la respuesta clinica y los niveles de LD, ademas de una marcada diferencia interindividual, tanto en la farmacocinetica de la LD, como en la respuesta clinica. Ser portador de un alelo ¿Ã4 de la ApoE podria implicar una aparicion mas tardia de las complicaciones motoras