Novel constraint-based modeling approaches for the identification of metabolic drug targets in cancer

Résumé

La reprogramación metabólica se ha definido como una de las señas de identidad del cáncer. Una de las preguntas que surgen es cómo explotar estas alteraciones metabólicas para la identificación de estrategias terapéuticas. Debido a la disponibilidad de datos –ómicos de alta resolución molecular y los avances en genómica, surge la necesidad de nuevas aproximaciones holísticas e integrativas para abordar esta cuestión. La Biología de Sistemas pretende responder a estas necesidades y ha proporcionado una gran variedad de algoritmos y metodologías a la comunidad científica. Entre las distintas aproximaciones de la Biología de Sistemas, se ha centrado mucho la atención en el Modelado Basado en Restricciones, que se basa en redes metabólicas a escala genómica. Dichos métodos han proporcionado herramientas prometedoras para la predicción de dianas metabólicas en cáncer, pero, por el momento, tienen una capacidad predictiva limitada comparada con resultados experimentales. En esta tesis doctoral presentamos una metodología novedosa que predice, de una forma más precisa, dianas metabólicas en cáncer. Nuestra aproximación es radicalmente diferente a otras aproximaciones que se encuentran en la literatura y se basa en un nuevo concepto, los genetic Minimal Cut Sets. Mostramos la relevancia de la aproximación en dos estudios. Primero, aplicamos la metodología para explicar el papel que juega RRM1 en el Mieloma Múltiple. Después, intentamos identificar estrategias terapéuticas selectivas en cáncer de mama resistente a tamoxifeno.