Estudio in vitro e in vivo de elementos de la vía de mapk (erk, jnk y mkp-1/cl100) en la carcinogénesis pulmonar

Abstract

En este estudio evaluamos el papel de MKP-1/CL100 y de las MAPK, ERK y JNK, en el cáncer de pulmón. Estudiamos la expresión de MKP-1/CL100 y el estado de activación de estas MAPK en 18 líneas celulares epiteliales de carcinoma de pulmón (11 de CNMP y 7 de CMP) y en células del epitelio bronquial normal. Además, estudiamos un modelo de carcinogénesis pulmonar periférica de rata instilada con sílice y muestras clínicas (121 tumores de pulmón 113 correspondientes a CNMP y 9 a CMP). Al analizar las líneas celulares observamos que los niveles de expresión del mRNA y de la proteína de CL100/MKP-1 son mayores en la líneas celulares correspondientes a CNMP que a las de CMP. Además, encontramos activación de ERK en un porcentaje mayor de líneas celulares de CNMP que de CMP, y solo encontramos activación de JNK en un porcentaje bajo de líneas celulares de CMP. Las células que presentan altos niveles de MKP-1/CL100 también tienen activación de ERK. Al tratar estas células con un inhibidor específico de la vía de activación de ERK (U0126), observamos que los niveles de mRNA y de proteína de MKP-1/CL100 disminuyen, lo que sugiere que ERK regula la expresión de esta fosfatasa a nivel transcripcional. Los resultados en el modelo animal indican la existencia de una alta expresión de la proteína de MKP-1 en lesiones preneoplásicas (hiperplasias alveolares, bronquiales y lesiones adenomatosas) y niveles bajos o indetectables de estas fosfatasa en el tejido normal y tumoral. En las muestras clínicas, los niveles de expresión de MKP-1/CL100 son bajos o indetectables en el tejido epitelial normal y en los CMP y elevados en los CNMP. En segundo lugar, en el tejido epitelial normal y en CMP no encontramos activación de ERL y sí en CNMP pero no en tejido normal y en CMP. Finalmente, observamos que la activación de ERK1/2 correlaciona postivamente con un estadio avanzado y con tumores de mayor tamaño y con metástasis ga