Estudio farmacocinético y excreción en leche de cefquinome en ovino

Resumen

El objetivo del presente estudio fue evaluar la farmacocinética de cefquinoma en ovejas, administrándola por distintas vías y, por otra parte, determinar las concentraciones mínimas inhibitorias de este antimicrobiano frente a Staphylococcus aureus. El estudio se ha realizado en 5 ovejas, todas ellas sanas y adultas, con pesos que oscilaban entre 61 y 93 Kg, una edad entre 2,5 y 3,5 años y de la raza Lacaune. Las vías de administración y dosis han sido la vía intravenosa, intramuscular y subcutánea a la dosis de 2 mg/kg. La determinación de cefquinoma en plasma se realizó por cromatografía líquida de alta resolución con detección por fluorescencia. El ajuste a modelos farmacocinéticos compartimentales y la determinación de los parámetros no compartimentales se realizó mediante el programa farmacocinético WinNonlin Professional¿ (Versión 5.2.1). El tratamiento estadístico de los datos se ha realizado con el programa SPSS 19.0. Las diferencias consideradas estadísticamente significativas son aquellas cuya P es menor de 0,05. Los resultados obtenidos tras la administración intravenosa muestran que cefquinoma se distribuye según un modelo bicompartimental abierto, a diferencia de lo que ocurre con la administración por vía intramuscular y subcutánea, en las que muestra que se distribuye según un modelo monocompartimental. Cuando se administró el cefquinoma vía intravenosa, intramuscular y subcutánea se registraron los siguientes tiempos de vida media: 1,75±0,42, 1,37±0.16 y 1,84 ± 0,19 h, respectivamente.. Los valores de MRT obtenidos han sido 1,86±0,21, 2,64±0,17 Y 5,20±0,31 h, respectivamente. Se observa cómo la permanencia del fármaco es mayor tras la administración extravascular, especialmente en la vía subcutánea. Sin embargo, los valores de AUC obtenidos han sido 11861±1466, 9247±773 y 6959±967 ?g¿h/L. La biodisponibilidad de cefquinoma es menor cuando se administra dicho antibiótico por vía subcutánea (60%), respecto a la vía intramuscular (79,5%). Cefquinoma administrado por vía intravenosa, intramuscular y subcutánea no superó una excreción en leche superior al 0,05% en ninguna de las 3 vías. El parámetro farmacocinético-farmacodinámico que se correlaciona con mayor frecuencia con el éxito clínico es el porcentaje de tiempo por encima de la CMI (Toutain y cols, 2002; Mckellar y cols, 2004). Se ha determinado la sensibilidad a cefquinoma frente a doce cepas de Staphylococcus aureus obtenidas de ovejas en granjas comerciales. Como cepas de referencia se utilizaron Staphylococcus aureus ATCC 29213 y Escherichia coli ATCC 25922. De las doce cepas estudiadas frente a cefquinoma, todas presentaron una CMI entre un rango de concentraciones de 0,50 mg/L y 0,125 mg/L. Se establece, por tanto, como CMI90, un valor de 0,5 mg/L para cefquinoma. Las cepas de referencia han presentado un valor de CMI de 0, 25 mg/L para Staphylococcus aureus ATCC 29213 y de 0,25 mg/L para Escherichia coli ATCC 25922. Tras la administración de cefquinoma por vía intravenosa e intramuscular se encuentran concentraciones superiores a 0,5mg/L hasta las 4 horas. Mientras que, tras la administración por vía subcutánea, hasta las 6 horas. Con una administración diaria por vía intravenosa e intramuscular, únicamente habría concentraciones por encima de la CMI en un 17% (IM) y un 25% (SC). Para que este porcentaje se encuentre por encima del 50%, sería necesario administrar el fármaco cada 8 horas para la vía intravenosa e intramuscular (66%) y cada 12 horas (50%) para la vía subcutánea. De dicho estudio se puede concluir que una dosis de 2mg/kg de cefquinoma diaria no permite alcanzar valores de tiempo por encima de la CMI en ninguna de las tres vías. Además, la única vía que permite administraciones con porcentajes de tiempo por encima del 50% administrándose cada 12 h es la vía subcutánea. SUMMARY Our objective was to evaluate the pharmacokinetics of cefquinome in sheep, by its administration on different routes and, on the other hand, to determine the minimum inhibitory concentrations of this antibiotic against Staphylococcus aureus, as it is responsible for several infections. Research has been conducted on five sheep -Lacaune breed-, all of them healthy and adult, with weights ranging between 61 and 93 Kg, and with an age between 2,5 and 3,5 years. Administration routes are intravenous (IV), intramuscular (IM) and subcutaneous (SC), with a dose of 2 mg / kg. Determination of cefquinome in plasma was performed by high performance liquid chromatography (HPLC) with fluorescence detection. The adjustment to compartmental pharmacokinetic models and the determination of non-compartmental parameters was realized using the pharmacokinetic program WinNonlin Professional¿ (Version 5.2.1). The statistical treatment of the data was performed with the SPSS 19.0 program. Differences considered statistically significant are those in which p is less than 0.05. The results obtained after intravenous administration show that cefquinome is distributed according to a two-compartment open model, as opposed to what happens with intramuscular and subcutaneous administration, in which cefquinome is distributed according to a one-compartment model. When the Cefquinome was administered by intravenous, intramuscular and subcutaneous injection the following half-lives were recorded: 1.75±0.42, 1.37±0.16 and 1.84 ± 0.19 h, respectively. MRT values obtained were 1.86±0.21, 2.64±0.17 and 5.20±0.31 h, respectively. It is observed that the permanence of the drug is greater after the extravascular administration, especially subcutaneous. Nevertheless, AUC levels obtained were 11861±1466, 9247±773 and 6959±967 g¿h/L. The bioavailability of cefquinome is lower when the antibiotic is administered subcutaneously (60%) compared to the intramuscular route (79.5%). Cefquinome administered by intravenous, intramuscular and subcutaneous routes did not exceed in any case a milk excretion higher than 0.05%. The pharmacokinetic-pharmacodynamic parameter that most frequently correlates with clinical success is the percentage of time above MIC (Toutain et al, 2002, Mckellar et al, 2004). Cefquinome sensitivity has been investigated in twelve Staphylococcus aureus strains obtained from commercial sheep farms. As reference strains, Staphylococcus aureus ATCC 29213 and Escherichia coli ATCC 25922 were used. Of the twelve strains tested against cefquinome, all had an MIC range of concentrations between 0.50 mg/L and 0.125 mg/L. Therefore, it is established for MIC90 a value of 0.5 mg / L for Cefquinome. Reference strains show a MIC level of 0, 25 mg / L for Staphylococcus aureus ATCC 29213 and 0.25 mg / L for Escherichia coli ATCC 25922. After the cefquinome administration by intravenous and intramuscular routes, concentrations above 0.5 mg/L are obtained until 4 hours, whereas, after subcutaneous administration, this concentration remained until 6 hours. This, expressed as a percentage, means that with a daily intravenous and intramuscular administration, there would be only concentrations above the MIC for 17% (IM) and 25% (SC). With the aim of this percentage to be above 50%, the minimum percentage considered optimal, it is necessary to administer the drug every 8 hours, for intravenous and intramuscular routes (66%), and every 12 hours (50%) for the subcutaneous route. From this study it can be concluded that a dose of 2mg / kg daily Cefquinome does not achieve values of time above the MIC in any of the three routes. Furthermore, the only route that allows administrations with time percentages above 50%, and being administered every 12 hours, is the subcutaneous route.