Tratamiento médico versus quirúrgico en el esófago de Barrettresultados clínicos, histológicos y moleculares (ki-67, p53 y apoptosis) a largo plazo, de un estudio prospectivo y randomizado

Resumen

Introducción El esófago de Barrett es la única lesión conocida en la actualidad que predispone a padecer un adenocarcinoma de esófago, enfermedad que asocia una baja supervivencia a los 5 años y cuya incidencia está aumentando en los países desarrollados. La metaplasia que representa el esófago de Barrett se produce como consecuencia de una exposición continuada de la mucosa esofágica a un excesivo reflujo gastroesofágico tanto ácido como biliar. Las dos principales opciones de tratamiento en el esófago de Barrett son el tratamiento médico de por vida, principalmente con inhibidores de la bomba de protones, y el tratamiento quirúrgico mediante la práctica de técnicas antireflujo, siendo la más importante la fundoplicatura de Nissen. Por otra parte, existen determinados biomarcadores moleculares, como Ki-67, p53 y el índice de apoptosis, que intervienen en la tumorogénesis y cuya cuantificación indica el grado de inestabilidad de un epitelio. Objetivos 1. Determinar qué tipo de tratamiento, médico o quirúrgico, es más eficaz no solo en el control de los síntomas de reflujo en los pacientes con esófago de Barrett sino también en prevenir su progresión a displasia y adenocarcinoma. 2. Estudiar el grado de apoptosis, el índice de proliferación celular (Ki-67) y la expresión de proto-oncogenes (p53) en las biopsias de los pacientes con esófago de Barrett y observar su evolución en el tiempo tras la aplicación del tratamiento médico o quirúrgico, para determinar si alguno de los dos estabiliza el epitelio metaplásico disminuyendo en mayor medida la probabilidad de sufrir transformación maligna. Pacientes y Método Desde 1982 hasta 2012, 161 pacientes con esófago de Barrett fueron incluidos en el estudio asignando de manera aleatoria uno de los dos tratamientos (40 mg de omeprazol al día o una fundoplicatura de Nissen). La valoración inicial de todos los sujetos (75 bajo tratamiento médico y 86 bajo tratamiento quirúrgico) así como durante el seguimiento periódico incluye una entrevista clínica, una endoscopia digestiva alta con toma múltiple de biopsias, un tránsito baritado y pruebas funcionales esofágicas (manometría intraluminal estacionaria, pH-metría ambulatoria de 24 horas y Bilitec). Resultados Ambos tipos de tratamiento resultaron igualmente eficaces tanto en el control de síntomas como en su capacidad protectora respecto a la malignización. No obstante, cuando la fundoplicatura es competente (74 pacientes), protege en mayor medida de la progresión a displasia de bajo grado. La cirugía eficaz no eliminó la posibilidad de malignización en todos los casos ya que 3 sujetos con una fundoplicatura competente sufrieron malignización. Dos de estos pacientes pertenecen a familias con alta prevalencia de Barrett y adenocarcinoma y el otro paciente padece esclerodermia, enfermedad refluxógena. Observamos que los niveles de Ki-67 y p53 se estabilizaron tras la fundoplicatura de Nissen mientras que sufrieron un aumento progresivo en los sujetos sometidos a tratamiento médico. Al contrario sucedió con el índice apoptótico que aumentó tras la cirugía y continuó disminuyendo tras la aplicación de los inhibidores de la bomba de protones. Estas diferencias se mantuvieron al comparar dos grupos de tratamiento quirúrgico y médico eficaces, es decir, con pH-metrías negativas. SUMMARY OF THE THESIS Introduction Barrett's esophagus is the only currently known lesion that predisposes to suffer an adenocarcinoma of the esophagus, a condition associated with poor survival at 5 years and whose incidence is increasing in developed countries. The metaplasia representing Barrett's esophagus occurs as a result of continued exposure of the esophageal mucosa to both excessive acid reflux biliary. The two main treatment options for Barrett's esophagus include medical treatment for life, mainly inhibitors proton pump, and surgical treatment by practicing antireflux techniques, the most important is Nissen fundoplication. Moreover, certain molecular biomarkers, such as Ki-67, p53 and apoptosis index, involved in tumorigenesis which quantification and indicates the degree of instability of an epithelium. Objectives 1. Determine what type of treatment, medical or surgical, is more effective not only in controlling reflux symptoms in patients with Barrett's esophagus but also prevent progression to dysplasia and adenocarcinoma. 2. To study the degree of apoptosis, cell proliferation index (Ki-67) and the expression of proto-oncogenes (p53) in biopsies of patients with Barrett's esophagus and observe their evolution over time after application of medical treatment or surgical, to determine if any of the two stabilizes the metaplastic epithelium further decreasing the likelihood of malignant transformation. Patients and Methods From 1982-2012, 161 patients with Barrett's esophagus were included in the study randomly assigned one of two treatments (40 mg omeprazole daily or Nissen fundoplication). The initial assessment of all subjects (75 medical and 86 surgical) as well as during the periodic monitoring includes a clinical interview, an upper endoscopy with multiple biopsies a barium swallow and esophageal function tests (stationary intraluminal manometry , ambulatory pH monitoring 24 hours and Bilitec). Results Both types of treatment both were equally effective in controlling symptoms such as in its protective capacity with respect to malignancy. However, when the fundoplication is competent (74 patients), protects more on the progression to low-grade dysplasia. Effective surgery did not eliminate the possibility of malignancy in all cases because 3 patients with malignant suffered a competent fundoplication. Two of these patients from families with high prevalence and Barrett's adenocarcinoma and one patient suffering from scleroderma, pro-reflux disease. We observed that the levels of Ki-67 and p53 stabilized after Nissen fundoplication while suffered a progressive increase in subjects undergoing medical treatment. Unlike happened with the apoptotic index increased after surgery and continued to decline after application of inhibitors of proton pump. These differences remained when comparing two groups effective surgical and medical treatment, ie pH-negative asymmetries.