La porfiria aguda intermitente en la región de murciafenotipo clínico-bioquímico y calidad de vida

Résumé

La porfiria aguda intermitente (PAI) es una enfermedad metabólica de origen genético en la que la enzima hidroximetilbilano sintetasa (HMBS) es parcialmente deficiente. El curso clínico de la enfermedad se caracteriza por ataques neuroviscerales agudos que afectan al sistema nervioso en todos sus niveles (autónomo, periférico y central). Los niveles elevados de porfobilinógeno (PBG) y ácido 5-aminolevulínico (ALA) (primeros metabolitos de la vía de síntesis de hemo) se utilizan para confirmar el diagnóstico. Las complicaciones más frecuentes a largo plazo son la hipertensión arterial (HTA), enfermedad renal crónica (ERC), y el carcinoma hepatocelular (CHC). A los portadores de la enfermedad sin evidencia de ataques agudos se les conoce clásicamente como PAI latente. Cuando la PAI se expresa clínicamente con ataques neuroviscerales agudos se habla de PAI manifiesta. La penetrancia de la enfermedad es incompleta, se considera que solo en el 10-20% de los portadores desarrollan una PAI manifiesta. Murcia es una región en el sureste de España donde se ha observado una alta prevalencia debido a un efecto fundador de la variante patogénica fundadora NM_000190.3 (HMBS): c.669_698del30. En este trabajo se han estudiado los diferentes fenotipos clínicos, las características bioquímicas y la base molecular previamente identificada de los individuos con PAI latente y manifiesta que se siguen de forma rutinaria en la Sección de Genética Médica del Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca (HCUVA) de Murcia. Objetivo: El objetivo de este trabajo es describir las principales características clínicas y bioquímicas y la calidad de vida de los pacientes con PAI en la Región de Murcia. Participantes, materiales y métodos: Se incluyeron 55 pacientes, todos con diagnóstico molecular confirmado de una variante genética patógenica en el gen HMBS. Los datos de los pacientes se recopilaron durante las visitas médicas mediante anamnesis general, una entrevista dirigida y exploración física y fueron confirmados mediante revisión de la historia clínica. Se pidió a todos los sujetos que completaran el cuestionario EQ-5D-5L de calidad de vida. Se realizaron además pruebas de laboratorio de rutina, incluyendo hemograma, glucosa, electrolitos y función renal y hepática de acuerdo con los métodos estándar, y se realizó un examen ecográfico abdominal a cada participante. Las concentraciones de ALA y PBG en orina se obtuvieron de una muestra de orina espontánea y se normalizaron por niveles de creatinina (U-ALA/Cr y U-PBG/Cr). Resultados: De los 55 participantes, 23 (41,8%) eran hombres y 32 (58,2%) mujeres, la edad media fue de 44,7 [16-77] años. El 49,1% (27/55) de los individuos incluidos tenían antecedentes de crisis agudas de PAI, lo que significa que la prevalencia de la PAI manifiesta en Murcia es de al menos 2,5 por 150,000 habitantes. El 80% del total de individuos eran portadores de la mutación fundadora (669_698del). El riesgo de sufrir crisis de PAI fue 2,04 veces mayor en mujeres que en hombres. La penetrancia de la mutación fundadora puede estimarse en el 45,4% (20/44). La edad media de inicio (primera crisis) de la enfermedad fue de 30,8 años (DE=10,08) (29,9 en mujeres y 33,8 en hombres). El número medio de ataques neuroviscerales en la PAI manifiesta fue de 2.45 en mujeres y de 1.66 en hombres y la mayor parte de los pacientes (81,5%) habían tenido únicamente 3 o menos crisis de PAI a lo largo de su vida. La tasa de crisis en el último año fue de 0,15 y ningún paciente presentó más de 4 crisis al año. El tiempo medio transcurrido desde la última crisis en el momento del estudio era de 16,17 años (DE=12,6). La condición de PAI manifiesta se asoció fuertemente a la enfermedad renal crónica (ERC) y a una tasa de filtración glomerular (FG) más baja (p=0,0018 y p <0,001). De todos los factores estudiados, el FG de los pacientes con PAI manifiesta estaba principalmente relacionado con el número de crisis sufridas. Los niveles de colesterol total, LDL y HDL estaban elevados en los pacientes con PAI manifiesta respecto a los individuos con PAI latente. Los valores medios de U-PBG/Cr y U-ALA/Cr fueron 17,09 μmol/mmol (DE=15,93) y 9,86 μmol/mmol (DE=6,76) en pacientes con PAI manifiesta, y 1,32 μmol/mmol (DE=2,29) y 6,06 μmol/mmol (DE=4.35) respectivamente en PAI latente. Los niveles de U-PBG/Cr se encontraron significativamente elevados en PAI manifiesta al comparar con PAI latente (p<0,001). En PAI manifiesta se observó que por cada unidad de U-ALA/Cr, el U-PBG/Cr se ve incrementado de media en 2 unidades, relación que no ocurre en individuos con PAI latente. Los síntomas crónicos fueron frecuentes entre los pacientes con PAI manifiesta. Especialmente el dolor abdominal inespecífico (p=0,0023), la fatiga (p=0,0129), las mialgias (p=0,0261) y el insomnio (p=0,0437), que, aunque presentes en PAI latente, fueron más frecuentes en PAI manifiesta. El cuestionario EQ-5D-5L reveló que los problemas de "dolor" (p<0,001), "depresión-ansiedad" (p=0,0201) y "movilidad" (p=0,0131) fueron de mayor importancia en el grupo de PAI manifiesta que en el grupo de PAI latente. Del mismo modo, el índice EQ-5D-5L (0,808 frente a 0,926, p=0,0497) y el VAS (75,44% frente a 86,78%) fueron más bajos entre los pacientes con PAI. Discusión: La mayor parte de los pacientes con PAI en la Región de Murcia son portadores de la mutación fundadora c.669_698del. La prevalencia de la PAI en la Región de Murcia es mayor que la observada en su entorno. La penetrancia fue mayor en el sexo femenino y por l general los pacientes con PAI en la región de Murcia presntan crisis esporádicas. La complicación más frecuente y de inicio más temprano asociada con la PAI manifiesta fue la ERC. El origen del daño renal en la PAI parece consecuencia directa de las crisis neuroviscerales y puede aparecer desde los primeros episodios. La repercusión clínica de la dislipemia asociada a PAI manifiesta es poco significativa en pacientes jóvenes. En PAI manifiesta, niveles elevados de U-ALA/Cr se corresponden con niveles altos de U-PBG/Cr, lo que significa que el PBG se acumula en suero y tejidos. Este fenómeno no se ha observado en PAI latente, lo que probablemente refleja un peor funcionamiento en la vía de síntesis de hemo en pacientes que han sufrido crisis de PAI con anterioridad. Los pacientes con PAI manifiesta de este estudio, a pesar de tener una tasa de crisis muy baja y de no sufrir crisis durante largos periodos de tiempo, presentan frecuentemente sintomatología crónica. Además, su calidad de vida se ve deteriorada durante los períodos libres de crisis. Los problemas de salud más frecuentes fueron: el dolor, la ansiedad y la fatiga crónica. Estos síntomas son similares, pero más leves, a los síntomas crónicos descritos en PAI manifiesta con ataques recurrentes. La PAI, por tanto, debe considerarse como una enfermedad crónica que cursa con crisis agudas intermitentes y con sintomatología crónica que produce un deterioro en la calidad de vida.