Modeling MYBPC3-and ACTC1-related Hypertrophic Cardiomyopathy and LeftVentricular Non-Compaction in mice

Laburpena

La compactación ventricular es un proceso fundamental en el desarrollo del corazón en el que se forma la pared muscular gruesa y uniforme presente en los ventrículos del corazón adulto. Este proceso, que tiene lugar durante la gestación y etapa perinatal, está regulado por numerosas vías de señalización y factores de transcripción que controlan la proliferación y maduración del miocardio. Durante la compactación, el miocardio trabecular (que favorece el suministro de oxígeno y nutrientes al miocardio durante el desarrollo temprano del corazón) se integran en la pared ventricular. Los defectos en este proceso dan lugar a la miocardiopatía no compactada (LVNC), caracterizada por la presencia de trabéculas en el corazón adulto y que puede cursar asintomáticamente o requerir un trasplante por insuficiencia cardíaca. Está enfermedad puede darse de manera aislada o de forma simultánea con otras cardiomiopatías, como la hipertrofia cardíaca (HCM). La HCM es la cardiomiopatía más frecuente y se caracteriza por un engrosamiento de las paredes y/o el septo ventricular. Aunque la LVNC y HCM son dos enfermedades diferentes que se desarrollan de manera distinta, pueden coexistir afectando a un mismo paciente y compartiendo una causa genética común. Este es el caso de mutaciones identificadas en los genes MYBPC3 y ACTC1 en pacientes afectados con LVNC y HCM. MYBPC3 codifica la proteína de unión a MIOSINA C, una proteína sarcomérica que regula la contracción del sarcómero cardíaco. En contra, ACTC1 codifica la ACTINA cardíaca, la isoforma principal de esta proteína en el corazón. Con el objetivo de identificar los mecanismos que producen HCM y LVNC a partir de mutaciones individuales en genes del sarcómero, hemos usado la herramienta de edición genética CRISPR-Cas9 para generar tres modelos murinos portadores de tres mutaciones diferentes (truncadoras y no truncadoras) en MYBPC3. Además, hemos modelado en el genoma murino una cuarta mutación no truncadora identificada en ACTC1. Hemos podido establecer que los ratones portadores de variantes truncadoras de Mybpc3 en homocigosis presentan un fenotipo fetal de hipertrabeculación transitorio que, en estadios posnatales, evoluciona a hipertrofia cardíaca. Hemos analizado el perfil transcripcional de estos dos fenotipos y, además, hemos determinado como contribuye el linaje celular del miocardio compacto (Hey2+) al desarrollo de ambos fenotipos. Hemos establecido también que la variante no truncadora Mybp3 V176M da lugar, en homocigosis, a un fenotipo de hipertrofia cardíaca menos severo. Por último, hemos determinado que los ratones heterocigotos para la variante Actc1 E101K/+ muestran alteraciones en el sistema de conducción cardíaco características del crecimiento biauricular tras someterlos a estrés cardíaco