Infiltración peritumoral en glioblastomas multiformes, estudio de la angiogénesis tumoral mediante correlación inmuno-histo-radiológica

Resumen

INTRODUCCIÓN El glioblastoma multiforme (GBM) es el tumor maligno primario más frecuente del sistema nervioso central y el más agresivo en adultos. La heterogeneidad histológica no está limitada sólo al tumor, sino que también se extiende al tejido peritumoral. El frente de infiltración, clásicamente poco estudiado y sin repercusión en la gradación del estadio tumoral y la toma de decisiones terapéuticas, parece un lugar clave para actuar con las nuevas terapias inmunológicas. El tejido peritumoral se define en Resonancia Magnética (RM) como el área de cerebro alrededor del tumor, hiperintensa en secuencias potenciadas en T2 y sin realce de contraste. No obstante, necesitamos establecer la correlación anatomopatológica con las técnicas de RM avanzada para definir mejor esta área. La supervivencia global (SG) en pacientes con GBM varía significativamente. Es esencial poder predecir la evolución mediante factores pronósticos independientes que nos permitan seleccionar la mejor terapia e incrementar la supervivencia. OBJETIVOS - Valorar la infiltración peritumoral de los tumores de alto grado mediante las técnicas de RM avanzada: difusión (DWI), tensor de la difusión (DTI), espectroscopia multivoxel y perfusión. - Valorar la alteración en la microvasculatura cerebral peritumoral en relación con los pericitos. Demostrar que los pericitos son los que condicionan la malformación vascular y no la neovascularización. - Buscar marcadores radiológicos reproducibles en la infiltración tumoral que puedan correlacionarse con las alteraciones inmuno-histoquímicas estudiadas en la pieza quirúrgica. - Establecer si los marcadores radiológicos en el momento del diagnóstico pueden correlacionarse con la supervivencia global. MATERIAL Y MÉTODOS En 70 pacientes con GBM confirmado se realizó estudio radiológico mediante las técnicas de RM avanzada. Un neurorradiológo experto obtuvo valores tumorales y peritumorales relativos respecto a la sustancia blanca contralateral a partir de los mapas de ADC en DWI, fracción de anisotropía (FA) en DTI, cocientes de metabolitos del espectro y volumen sanguineo cerebral (VSC) en perfusión. En 28 casos se seleccionó el área de mayor infiltración peritumoral radiológica y se obtuvieron muestras de tejido peritumoral en el quirófano para estudio inmuno-histológico. Las variables histológicas estudiadas fueron: infiltración perivascular de células tumorales GFAP positivas (proteína gliofibrilar ácida), malformación vascular (MV) como vasos tortuosos con aspecto glomeruloide, presencia de células NG2 immunopositivas (pericitos) en la pared vascular e infiltración de células con carácter macrofágico (inmunopositivas para CD68) en el parénquima peritumoral. Se realizó un análisis estadístico de las variables radiológicas e histológicas. RESULTADOS Las técnicas de RM avanzada son capaces de valorar la infiltración peritumoral, al diferenciar el tejido tumoral del peritumoral de forma estadísticamente significativa, a excepción del cociente colina / creatina (CHO / CR), que no obstante podría ayudarnos a delimitar el frente de infiltración. Las alteraciones de la microvasculatura cerebral detectadas en la pieza quirúrgica han demostrado tener una correlación significativa entre los marcadores histológicos de MV y GFAP con el marcador NG2 o pericito, por lo tanto podemos postular que los cambios histológicos en el frente infiltrativo estarían condicionadas por el pericito. Los marcadores radiológicos que presentaron correlación con las alteraciones detectadas en la pieza quirúrgica fueron: GFAP con ADC tumoral y peritumoral relativos (r) como marcadores de infiltración, MV con VSCr tumoral y cociente CHO/CR peritumoral, NG2 con VSCr tumoral y lípidos peritumorales y el CD68 con VSCr tumoral y el cociente colina/N-acetilaspartato (CHO/NAA) peritumoral. Los marcadores que resultaron ser factores pronósticos independientes respecto a la supervivencia fueron: de las variables radiológicas el ADCr peritumoral, el cociente CHO/NAA peritumoral y los valores normalizados de lípidos tumorales a 1.3ppm, y de las variables histológicas, el GFAP y la malformación vascular. La edad también resultó ser un factor pronóstico independiente.