Estudio farmacocinético de formulaciones poliméricas de liberación sostenida para danofloxacino

Résumé

Se ha estudiado el comportamiento cinetico de danofloxacino en cabras tras su administracion por las vias intravenosa y subcutanea a la dosis de 6 mg/kg, y tras la administracion de danofloxacino en solucion del polimero P407 al 25% y en solucion del polimero P407 al 25% + carboximetilcelulosa al 2% por via subcuanea a la dosis de 18 mg/kg, con el fin de establecer los parametros farmacocineticos. La determinacion de danofloxacino en plasma se realizo mediante HPLC con deteccion fluorimetrica, siguiendo el metodo descrito por Siefert y cols. (1999). El ajuste a modelos farmacocineticos compartimentales se realizo mediante los programas farmacocineticos WinNonlin ProfessionalR y MULTIFITR (Proost, 1997). El criterio utilizado para determinar cual era la ecuacion que mejor describia la evolucion de los datos experimentales en cada caso, fue el Criterio de Informacion de Akaike (AIC) (Yamaoka y cols., 1978). Para la determinacion de los parametros no compartimentales se utilizo el programa WinNonlin ProfessionalR. Tras la administracion intravenosa, danofloxacino se distribuye segun un modelo bicompartimental abierto, igual ocurre con ambas formulaciones de liberacion controlada, a excepcion de las cabras D y F de la formulacion del polimero P407 al 25% + carboximetilcelulosa al 2%, que se ajustaron mejor a un modelo tricompartimental. Tras la administracion subcutanea, danofloxacino se distribuye segun un modelo monocompartimental. Tras la administracion intravenosa, la vida media obtenida para el danofloxacino (t1/2z) fue de 2.97 ¿} 1.78 h con un tiempo medio de residencia (MRT) de 2.18 ¿} 0.29 h. Los volumenes aparentes de distribucion de danofloxacino calculados en funcion del area bajo la curva (Vz) y en estado estacionario (Vss) resultaron ser de 3,01 ¿} 0.98 L/kg y 1.61 ¿} 0,18 L/kg respectivamente, indicando una amplia distribucion organica. Por lo que respecta al aclaramiento plasmatico (Cl), este alcanzo un valor de 0,75 ¿} 0,10 L/kg¿Eh. Por via extravascular, cuando se administro el danofloxacino via subcutanea sin polimero, via subcutanea en solucion del polimero P407 al 25% y via subcutanea en solucion del polimero P407 al 25% + carboximetilcelulosa al 2%, se registraron los siguientes tiempos de vida media: 1.50 ¿} 0.19, 8.26 ¿} 1.66 y 4.29 ¿} 1.59 h, respectivamente, con unos valores de MRT de 4.39 ¿} 0.29, 4.42 ¿} 0.48 y 5.44 ¿} 0.72 h, respectivamente. La biodisponibilidad de danofloxacino cuando se administro por via subcutanea sin polimero, alcanzo un valor de 99.55 ¿} 10.62 %. Valores algo inferiores se obtuvieron cuando se administro el danofloxacino via subcutanea en solucion del polimero P407 al 25% y en solucion del polimero P407 al 25% + carboximetilcelulosa al 2%, que fueron de 89.20 ¿} 26.78 % y 73.04 ¿} 15.31 %, respectivamente. Se realizo la integracion PK-PD utilizando las CMIs publicadas por nuestro grupo de investigacion sobre 32 cepas de Staphylococcus aureus a fin de determinar los indices farmacocinetico-farmacodinamicos optimos. De dicho estudio se puede concluir que una dosis de 18 mg/kg de danofloxacino podria ser efectiva via subcutanea cuando se administre junto con polimero P407 al 25% o junto con polimero P407 al 25% + carboximetilcelulosa al 2%, en cabras contra aislados bacterianos con CMI ¿¿ 0,12 ¿Êg/mL e incluso para CMI ¿¿ 0,25 ¿Êg/mL.