Respuestas de las células ganglionares de la retina a la lesión y su prevención

Résumé

Las células ganglionares de la retina (CGR) son las únicas células de la retina que envían la información de la retina al cerebro y son indispensables para la visión. Es una población heterogénea ya que se ha documentado que comprende hasta 46 tipos celulares diferentes en el ratón. Los diferentes tipos de CGR codifican un aspecto particular de la información visual y la transmiten al cerebro para realizar funciones formadoras de imagen (FI) o no formadoras de imagen (NFI). Un tipo de CGR contiene el pigmento visual melanopsina, lo que le permite realizar fototransducción y por ello se denomina CGR intrínsecamente fotosensible (CGRif). Se han descrito hasta 6 tipos de CGRif en el ratón que realizan las funciones NFI de nuestro sistema visual. El objetivo de esta Tesis ha sido la caracterización en la rata albina de la respuesta de dos poblaciones de CGR: las que expresan el factor de transcripción Brn3a (CGRBrn3a+), que son la mayoría y las que expresan melanopsina (CGRm+), que representan solamente un 2.5% y que en su mayoría no expresan Brn3a, a dos tipos de lesión, la excitotoxicidad y la sección del nervio óptico, así como a la neuroprotección con 7,8 dihidroxiflavona (DHF). En esta Tesis presentamos tres artículos: En el primer artículo, hemos investigado la respuesta a corto y largo plazo de las CGRBrn3a+ y de las CGRm+ a la lesión excitotóxica inducida por una inyección intravítrea de N-Metil-D-Aspartato (NMDA). Además, hemos estudiado mediante tomografía óptica de coherencia de dominio espectral (SD-OCT) el efecto a largo plazo de la excitotoxicidad en la estructura retiniana. Mientras que un 80% de las CGRBrn3a+ mueren en los primeros 7 días tras la lesión, las CGRm+ muestran una disminución transitoria de la expresión de melanopsina durante 10 días, pero no mueren. Además, mostramos la capacidad de la SD-OCT para documentar una disminución del espesor de la retina, sobre todo de las capas internas. En el segundo artículo realizamos una revisión de las CGRif, células descubiertas recientemente y cuyas características y funciones no son del todo conocidas por lo que se prevé que continúen siendo un objeto preferente de investigación en el futuro. Hacemos notar que las técnicas inmunohistoquímicas habituales permiten identificar principalmente los tipos M1-M3, pero no los tipos M4-M6 pues expresan cantidades muy pequeñas. tercer artículo hemos investigado la respuesta de las CGRBrn3a+ y CGRm+ a la sección del nervio óptico y su posible neuroprotección con el agonista del receptor TrkB de las neurotrofinas, la DHF. Documentamos que tras la sección del nervio óptico un 90% de CGRBrn3a+ mueren, pero sólo el 60% de las CGRm+ mueren y además presentan una disminución transitoria en la expresión de melanopsina los primeros 10 días. Además, documentamos que el DHF muestra un potente efecto neuroprotector sobre las CGRBrn3a+ y las CGRm+ y que, aunque este efecto neuroprotector se observa solo durante 21 días para las CGRBrn3a+, es permanente para las CGRm+. Por último, documentamos que la DHF produce una estimulación del receptor TrkB, por lo que posiblemente su efecto neuroprotector se deba a su efecto sobre estos receptores. Las CGRBrn3a+ y las CGRm+ tienen diferentes respuestas a dos lesiones: la excitotoxicidad producida por la inyección de NMDA y la sección del nervio óptico. La lesión excitotóxica produce una muerte de la mayoría de las CGRBrn3a+ pero no de las CGRm+ y esta degeneración retiniana puede ser documentada mediante SD-OCT. La sección del nervio óptico produce una muerte de la mayoría de las CGRBrn3a+ y de solo un 60% de las CGRm+. La DHF tiene un efecto neuroprotector después de la sección del nervio óptico sobre las dos poblaciones de CGR, pero su duración es de solo 21 días para las CGRBrn3a+ y es permanente para las CGRm+. Las CGRBrn3a+ y CGRm+ responden pues de forma diferente a la lesión excitotóxica, a la sección del nervio óptico y a la neuroprotección con DHF después de la sección del nervio óptico.