Síntesis y evaluación biológica de compuestos con potencial utilidad anticancerígena, antifúngica y antiinflamatorianuevos derivados de pirazolina, imidazopirazol, pirazolopirazina y antraceno

Zusammenfassung

Esta tesis doctoral describe la síntesis y propiedades biológicas de algunos heterociclos nitrogenados con potencial interés farmacológico. Como materiales de partida se han empleado el cloral, acetofenonas y 9-antracenocarbaldehido, los cuales han permitido preparar una serie de compuestos que han sido evaluados por su actividad antileucémica, antiinflamatoria y antifúngica. En el capítulo 1 se presentan las distintas líneas de investigación de este proyecto, indicando también los trabajos previamente realizados en nuestro grupo de investigación. El capítulo 2 describe la síntesis de 5-aril-2-aril(alquil)-4,5-dihidroimidazo[1,5-b]pirazol-6-onas 7 y (Z)-2-aril-6-arilimino-4,6-dihidropirazolo[1,5-c]tiazoles 9. La condensación entre el cloral y las acetofenonas, seguida de deshidratación, reducción electroquímica y tratamiento con hidracina, conduce a 3-aril-5-diclorometil-2-pirazolinas 5. Éstas reaccionan con isocianatos e isotiocianatos para proporcionar los respectivos N-aminocarbonil y N-aminotiocarbonil derivados 6 y 8, los cuales reaccionan con DBU para dar los productos finales 7 y 9. En el capítulo 3 se describe la secuencia de síntesis de varios tipos de productos a partir de las pirazolinas 5. Las reacciones con cloroformiato y clorotioformiato de fenilo proporcionan los correspondientes 3-aril-5-diclorometil-4,5-dihidropirazol-1-carboxilatos de fenilo 10 y los tiocarboxilatos análogos 13. Estos compuestos reaccionan con hidrato de hidracina dando lugar a las correspondientes hidracidas y tiohidracidas 11 y 14, cuya condensación con aldehídos aromáticos proporciona las hidrazonas y tiohidrazonas 12 y 15. Los compuestos 12, al ser tratados con DBU, se convirtieron en 2-aril-N-bencilideneamino-4,5-dihidro-6H-imidazo[1,5-b]pirazol-6-onas 16. El capitulo 4 describe la síntesis, en varias o en una sola etapa, de 2-aril-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazinas 21. Las 2,2-diclorovinilacetofenonas reaccionan con 2-hidroxietilhidracina para dar las 3-aril-5-diclorometil-1-(2-hidroxietil)-2-pirazolinas 17, las cuales se transforman en los tosilatos 18 por reacción con azida de sodio y que, posteriormente, sufren una hidrogenación catalítica para dar hidrocloruros de 3-aril-1-(2-aminoetil)-5-diclorometil-2-pirazolinas, los cuales reaccionan con hidróxido de sodio proporcionando los productos finales 21. Los intermedios 18 también pueden reaccionar directamente para dar los productos 21 siguiendo un proceso “one-pot”. El capítulo 5 se centra en la síntesis, en una sola etapa, de 3-aril-2-(2-hidroxietil)pirazoles 22 a través de la reacción, catalizada por bases, entre 2,2,2-tricloroetilidenacetofenonas 3 y 2-hidroxietilhidracina. Se ha propuesto un mecanismo del proceso con ayuda de cálculos teóricos computacionales DFT. En el sexto capítulo se detallan los datos más relevantes del estudio de las propiedades biológicas de todos los compuestos preparados en los capítulos anteriores. Algunos miembros de las familias 6,7,8,14,15,16 son potenciales agentes frente a leucemia, mientras que los compuestos 20 presentan propiedades antiinflamatorias y antifúngicas. El capítulo 7 se centra en la síntesis de 9-(2-nitrovinil)-, 9-(2-cianovinil)-, y 9-(2-acetilvinil)-9,10-dihidro-9,10-[3,4]epirroloantracen-12,14-dionas 29 y 30 a través de reacciones Diels-Alder entre antracenos 9-sustituidos y maleimidas. Sobre la base de las propiedades biológicas atribuidas, tanto a maleimidas como a derivados de antraceno, los compuestos 29 y 30 han sido evaluados frente a dos líneas de leucemia