Relación entre los fármacos de uso más frecuente en la primera infancia y la aparición del síndrome de hipomineralización incisivo-molar. Estudio experimental en ratones

Zusammenfassung

RESUMEN El término hipomineralización incisivo molar (MIH) fue descrito por primera vez por Weerheijm, Jälevik y Alaluusua (2001), y definitivamente adoptado por la comunidad dental internacional como resultado de un consenso tras varias discusiones sobre un defecto del desarrollo del esmalte en el Congreso de la Academia Europea de Odontopediatría celebrado en Atenas, en 2003 (Weerheijm et al., 2003). La MIH es un defecto cualitativo del esmalte, que afecta a los primeros molares y los incisivos permanentes, pero puede afectar a cualquier diente. El uso de medicaciones durante los tres primeros años de vida ha sido postulado como una posible causa postnatal. El primer objetivo de la tesis ha sido realizar una revisión sistemática sobre la relación entre el MIH y el uso de medicaciones durante el embarazo y los primeros cuatro años de vida. Después de aplicar los criterios de admisibilidad, se seleccionaron 20 artículos para esta revisión.Las conclusiones de este estudio fueron que la evidencia disponible sugiere que no puede decirse que algún fármaco produzca inequívocamente MIH. Se necesitan más estudios prospectivos bien diseñados en los que los investigadores describan el tiempo y la edad de administración del fármaco y el tipo de defecto de esmalte producido. El segundo objetivo de la tesis fue realizar un estudio macroscópico de los incisivos y molares de los ratones tratados con amoxicilina, amoxilicina + ácido clavulánico, eritromicina, ibuprofeno, paracetamol y celecoxib durante los días 21 a 50 de vida. Tras sacrificar a los animales, se extrajeron los maxilares y las mandíbulas y tras su limpieza y preparación se observaron al estereomicroscopio, conectado a la cámara digital Leica DC500. Se obtuvieron imágenes de todas las hemimaxilas y hemimandíbulas. No se observaron defectos cualitativos del esmalte en los dientes observados en nuestros grupos experimentales. La presencia de zonas amarillentas, particularmente en los incisivos, es característico de la dentición murina. El tercer objetivo fue estudiar la morfología del la superficie del esmalte de molares de los ratones tratados con amoxicilina, amoxilicina + ácido clavulánico, eritromicina, ibuprofeno, paracetamol y celecoxib durante los días 21 a 50 de vida usando un microscopio electrónico de barrido (SEM). Se usaron seis hemimandíbulas y 6 hemimaxilas de cada grupo. Se tomaron entre 75 y 80 imágenes de cada grupo a distintos niveles de magnificación para su posterior evaluación. El desgaste debido a atrición y zonas libres de esmalte sobre todo en las cúspides del tercer molar, características de la dentición murina, fueron observadas. El objetivo 4 fue estudiar la composición elemental del esmalte de molares de ratones tratados con amoxicilina, amoxicilina + ácido clavulánico, eritromicina, paracetamol, ibuprofeno y celecoxib durante los días 21 a 50 de vida usando análisis de energía dispersiva de rayos X (EDX). Se usaron seis hemimaxilas y seis hemimandibulas. Se realizó un análisis cuantitativo de los elementos mediante EDX. Los resultados obtenidos sugieren que la administración de paracetamol y celecoxib durante la fase final del periodo de maduración del tercer molar de ratón puede reducir las concentraciones de Ca y P. El objetivo 5 fue determinar los niveles de ciclooxigenasa 2 en el órgano del esmalte de incisivo de ratones tratados con amoxicilina, amoxilicina + ácido clavulánico, eritromicina, ibuprofeno, paracetamol y celecoxib durante los días 21 a 50 de vida mediante análisis inmunohistoquímico. Se examinaron 12 incisivos por grupo. La COX 2 está involucrada en el estadio de maduración del órgano del esmalte, y su inducción es necesaria para el proceso de maduración normal, y por tanto, la inhibición de la COX-2 parece que podría alterar la amelogénesis mediante un proceso anormal de aporte de Ca y P, facilitando la aparición de MIH. SUMMARY The term molar incisor hypomineralization (MIH) was first described by Weerheijm, Jälevik and Alaluusua (2001), and definitely adopted by the international dental community as a result of a consensus after many discussions regarding the defects in enamel development in the Congress of the European Academy of Paediatric Dentistry in Athens in 2003 (Weerheijm et al., 2003). MIH is a qualitative enamel defect that mainly affects the first permanent molars and incisors but may affect any tooth. The use of medications during the first three years of life has been postulated as a possible postnatal cause. The first objective of the thesis was to conduct a systematic review about the relationship between MIH and the use of drugs during pregnancy and the first four years of life. After application of the eligibility criteria, 20 articles were selected for this review . The conclusions of this study was that available evidence suggests that no drug can unequivocally be said to produce MIH. More well-designed, prospective studies whose investigators describe the time or age of drug exposure and the kind of enamel defect produced are needed. The second objetive was to conduct a macroscopic study of the incisors and molars of mice treated with amoxicillin, amoxicillin+ clavulanic acid, erythromycin, ibuprofen, acetaminophen, and celecoxib during days 21-50 of life. After slaughtering the animals, the maxillaries and mandibles were extracted and prepared for their observtion. The stereomicroscope was connected to a Leica DC500 digital camera and digital images of all hemimaxilares and all hemimandibles were obtained using the Leica Application Suite (v 2.5.0) acquisition software. No qualitative enamel defects were observed in the teeth of our experimental groups. The presence of yellowing, particularly in the incisors, is a feature of murine dentition. The third objetive was to study the morphology of the enamel surface of the molars of mice treated with amoxicillin, amoxicillin+ clavulanic acid, erythromycin, acetaminophen, ibuprofen and celecoxib during days 21-50 of life using a scanning electron microscope (SEM) Six hemimandibles and 6 hemimaxilares from each group were used. Between 75 and 80 digital images of each group at different levels of magnification were selected for further evaluation. Wear due to attrition and enamel free zones in most third molar cusps, characteristic of murine dentition, were observed. The objective 4 was to study the elemental composition of the molar enamel of mice treated with amoxicillin, amoxicillin+clavulanic acid, erythromycin, acetaminophen, ibuprofen and celecoxib during days 21 to 50 of life by spectrometric analysis using X-ray diffraction (EDX). Six hemimaxilares and 6 mandibles were used.. A quantitative analysis of the elements was made by EDX.The administration of paracetamol and celecoxib during the final phase of the maturation period of the third mouse molar reduced concentrations of Ca and P. The objective 5 was to determine levels of cyclooxygenase 2 in the enamel organ of the incisors of mice treated with amoxicillin, amoxicillin+ clavulanic acid, erythromycin, acetaminophen, ibuprofen and celecoxib during days 21 to 50 of life using immunohistochemical analysis. Twelve incisors per group were examined. COX2 is involved in the maturation stage of the enamel organ, and its induction must be necessary to the normal maturation process, and thus COX2 inhibition would appear to alter amelogenesis by an abnormal supplementation of Ca and P, facilitating MIH.