Estudio de genes KIR en pacientes con abuso de alcohol que desarrollan cirrosis hepática alcohólica

Resumo

Introducción: En la actualidad, el consumo de alcohol supone un gran problema socioeconómico y sanitario en todo mundo, siendo el principal riesgo para el desarrollo de enfermedades crónicas del hígado. El desarrollo de cirrosis hepática por alcohol es una enfermedad cuya única solución en muchos casos es el trasplante hepático. Los mecanismos implicados su desarrollo incluyen una respuesta inflamatoria mediada por las células NK, entre otras. Las células NK participan en este proceso a través de receptores de membrana como son los receptores KIR, que regulan la respuesta inmune a través de su unión a moléculas de HLA-C. Objetivo: Conocer las principales indicaciones a trasplante hepático realizados en la Región de Murcia, entre ellas la cirrosis hepática alcohólica, y sus características clínicas y sociodemográficas, así como la influencia de los genes KIR y moléculas HLA-C en su desarrollo. Pacientes y métodos: Es un estudio observacional, descriptivo longitudinal y retrospectivo. La población del capítulo 1 se compone de 1026 pacientes sometidos a trasplante de hígado en el Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca, entre 1988 y 2013. De estos pacientes se seleccionaron 281 pacientes varones con cirrosis hepática alcohólica para la realización del capítulo 2, de los cuales 213 no asociaban infección viral, y 68 sí la asociaban. Se recogieron una serie de datos clínicos, analíticos y radiológicos, y se determinaron los genes KIR de todos los pacientes trasplantados mediante dos tipos de técnicas de reacción en cadena de polimerasa, además del genotipo KIR y de HLA-C de cada individuo. Resultados: La muestra del capítulo 1 tuvo una edad media de 51.1±0.38 años, de los cuales el 73% fueron hombres y el 27% mujeres. La indicación a trasplante por cirrosis alcohólica fue la mayoritaria (38.4%; de los cuales el 76.6% no asociaban virus y el 23.4% sí), seguida cirrosis por virus (24.1%). La supervivencia de la cirrosis alcohólica fue la más alta (81.2% al año), siendo menor en los pacientes con cirrosis alcohólica que asociaban infección viral (74.2% al año). La muestra del capítulo 2 tuvo una edad media de 53.63±0.495 años. Dentro de los parámetros bioquímicos, se observaron valores elevados de bilirrubina total (3.17±0.30mg/dl). La GOT, GPT y GGT mostraron valores 3 veces superiores a la normalidad, así como la fosfatasa alcalina, que se encontraba muy aumentada en los pacientes con cirrosis alcohólica con infección viral respecto a los que no asociaban virus, siendo esta diferencia estadísticamente significativa (P=0,007). El INR presentó unos valores medios de 1.44±0.05, ligeramente superior a los valores normales. La actividad de protombina (%) mostró unos niveles inferiores a los niveles normales (58.93±0.94). El gen KIR2LD2/S2+ estaba aumentado significativamente (P=0.013) en la población sana (63.3%) respecto al total de pacientes (53.0%), y el gen KIR2DS5+ se encontraba aumentado de manera significativa (P=0.033) en la población de pacientes (35.2%) respecto a la población sana (27%). El análisis de epítopes HLA-C mostró que el número de pacientes sin el ligando C1 estaba significativamente incrementado en la población de pacientes respecto a la población sana (P=0.007). El genotipo C2C2 estaba significativamente más elevado en los pacientes (23.5%) que en los controles (15.3%) (P=0.015). Conclusiones: La cirrosis alcohólica es la principal causa de indicación a trasplante, siendo más frecuente en hombres. La ausencia del gen KIR2LD2/S2+ y la presencia del gen KIR2DS5+ puede predisponer al desarrollo de cirrosis alcohólica. El análisis de HLA-C parece indicar que el genotipo C2C2 puede predisponer al desarrollo de cirrosis alcohólica. Introduction: At present, alcohol consumption is a major socioeconomic and health problem worldwide, being the main reason for the development of chronic liver diseases. The development of liver cirrhosis is a disease whose unique solution in many cases is liver transplantation. The mechanisms involved in the development of this disease activate an inflammatory response mediated by the innate immune system through NK cells, and other cells. The mechanisms involved in development include an inflammatory response mediated by NK cells, among others. NK cells participate in this process through membrane receptors such as KIR receptors, which regulate the immune response through the bond of HLA-C molecules. Objective: To know the main indications to liver transplantation in the Region of Murcia, including alcoholic liver cirrhosis, and main clinical and sociodemographic characteristics, as well as the influence of KIR genes and HLA-C molecules in their development. Patients and methods: It is an observational, longitudinal and retrospective descriptive study. The population of Chapters 1 was composed of 1026 patients who underwent liver transplantation at the Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca between 1988 and 2013. From these amount, 281 male patients with alcoholic cirrhosis were selected for Chapter 2; from those, 213 did not associate the viral infection, and 68 did associate it. As controls subjects, 319 liver donors were used. A number of clinical, analytical and radiological data were identified and the KIR genes from all transplanted patients were determined by two types of polymer chain reaction techniques, in addition to the KIR and HLA-C genomes of each individual. Results: The sample of chapter 1 had a mean age of 51.1±0.38 years, from which 73% were men and 27% women. Alcoholic cirrhosis was the most frequent (38.4%; 76.6% no virus associated and 23.4% with virus), followed by virus cirrhosis (24.1%). Survival of alcoholic cirrhosis was the highest (81.2% a year), being lower in patients with alcoholic cirrhosis with virus associated (74.2% a year). The sample of chapter 2 had a mean age of 53.63±0.495 years. Biochemical parameters showed high values of total bilirubin (3.17±0.30mg / dl). GOT, GPT and GGT showed values 3 times higher than normal, as well as alkaline phosphatase, which was significantly increased in patients with alcoholic cirrhosis with viral infection compared to those who did not associate virus. This difference was statistically significant (P=0.007). The INR presented mean values of 1.44±0.05, slightly higher than normal values. Prothrombin activity (%) showed levels below normal (58.93±0.94). KIR2LD2/S2+ gene was significantly increased (P=0.013) in the healthy population (63.3%) compared to the total of patients (53.0%), and KIR2DS5+ gene was significantly increased (P=0.033) in patients (35.2%) compared to the healthy population (27%). Analysis of HLA-C epitopes showed that the number of patients without C1 ligand was significantly increased in the patient population relative to the healthy population (P=0.007). C2C2 genotype was significantly higher in the patients (23.5%) than in the controls (15.3%) (P=0.015). Conclusions: Alcoholic cirrhosis is the main cause of liver transplantation, being more frequent in men. The absence of KIR2LD2/S2+ gene and the presence of KIR2DS5+ gene may predispose to the development of alcoholic cirrhosis. Analysis of HLA-C seems to indicate that the C2C2 genotype may predispose to the development of alcoholic cirrhosis.