Estudio de la actividad neuronal de la corteza auditiva en un modelo animal de enfermedad mental con displasia cortical

Resumen

ESTUDIO DE LA ACTIVIDAD NEURONAL DE LA CORTEZA AUDITIVA EN UN MODELO ANIMAL DE ENFERMEDAD MENTAL CON DISPLASIA CORTICAL INTRODUCCIÓN.- La etiopatogenia de la esquizofrenia es desconocida, siendo en la actualidad la hipótesis más aceptada, las alteraciones del neurodesarrollo. Diversos estudios demuestran que las alteraciones morfopatológicas de la corteza frontal y temporal en pacientes esquizofrénicos serían compatibles con anomalías en los procesos de migración neuronal. La proteína LIS1 desempeña una función importante en la migración neuronal durante la formación de la corteza cerebral, así como el fosfolípido factor activador de plaquetas (PAF), por lo que es posible que LIS1 y el gen que codifica el receptor de PAF (PAFR), estén alterados de alguna manera en pacientes psicóticos. HIPÓTESIS.- La disminución significativa de interneuronas en las capas superficiales de la corteza cerebral y de la corteza auditiva primaria (A1), causarían un incremento de la actividad neuronal en el ratón mutante (Lis1/sLis1) comparado con ratones Wild Type (WT), en condiciones basales. El estudio del área auditiva del cerebro humano con lisencefalia mostraría el mismo déficit de neuronas inhibitorias en las capas superficiales de la corteza, lo que nos permitiría especular con la posibilidad de una mayor actividad cortical basal y proponer esta anomalía en la migración neuronal como la base estructural de las alucinaciones auditivas en la esquizofrenia. OBJETIVOS.- Describir las alteraciones estructurales de la corteza auditiva y estudiar la actividad basal de la corteza auditiva de los ratones mutantes Lis1/sLis1. Describir las alteraciones estructurales de la corteza temporal en el cerebro de un paciente diagnosticado de lisencefalia tipo I. Desarrollar una hipótesis fisiopatológica para explicar las anomalías estructurales que puedan estar implicadas en las alucinaciones auditivas en la esquizofrenia. MATERIAL Y MÉTODOS.- Estudiamos las cortezas auditivas de estos ratones en condiciones de ruido ambiente normal y evaluamos la activación de las neuronas corticales en estado de no excitación específica. Analizaremos mediante la expresión de genes de respuesta rápida (c-fos) la actividad neuronal. Para ello, utilizaremos los siguientes grupos: a.) Ratones grupo control: 10 ratones WT. b.) Ratones experimentales: 10 ratones mutantes Lis1/sLis1. Diseño experimental: - Estudio morfológico de la corteza auditiva de mutantes heterocigóticos mediante inmunohistoquímica y tinciones citoarquitectónicas. - Determinación de la expresión de c-fos como marcador de la actividad neuronal en la corteza auditiva, en condiciones normales. En ratones WT y ratones Lis1/sLis1 en las mismas condiciones de ruido ambiental. Para la cuantificación se usó el programa Image J y el análisis estadístico se realizó con el programa Sigmaplot v11.0. Se realizaron comparaciones pareadas de las medias de los contajes de células positivas para c-fos, entre el mutante Lis1/sLis1 y WT. Los datos fueron comparados como media más el error standard utilizando el test t de Student. - Estudio morfológico de la corteza auditiva de un cerebro humano diagnosticado de lisencefalia. RESULTADOS Y CONCLUSIONES.- En ratones WT se observa como en la corteza A1 hay escaso número de células con expresión intensa de c-fos, principalmente en capa II y V. En el ratón mutante Lis1/sLis1 se aprecia un gran aumento de neuronas intensamente c-fos positivas en las capas II, IV y V (P?0.05). La corteza auditiva del ratón mutante Lis1/sLis1, presenta una alteración de la migración de las interneuronas GABAérgicas en la corteza A1. Presenta, además, una actividad aumentada de las neuronas de la corteza A1 en condiciones basales de ruido ambiental. La corteza temporal de un cerebro humano con lisencefalia tipo I presenta una alteración de la migración de las neuronas GABAérgicas de las capas superficiales. Las similitudes observadas en nuestro estudio entre la corteza A1 del ratón Lis1/sLis1 y la corteza temporal del humano con lisencefalia, podría ofrecernos un modelo para el estudio de las causas neurobiológicas subyacentes a las alucinaciones auditivas.