Neural mechanisms mediating locomotor performance during forced wheel running in adolescent ratsstress responses and role of the dopaminergic system

Resumen

Practicar actividad física regularmente durante la adolescencia produce abundantes beneficios para la salud. Sin embargo, los mecanismos causales que producen estos efectos aún se desconocen. Esto se debe en parte a la falta de uniformidad y parametrización en los modelos experimentales de ejercicio empleados en investigación. Uno de los desafíos actuales es desenmarañar los mecanismos neurales que controlan y modulan la actividad física. Por ello, el principal objetivo de esta tesis doctoral ha sido desarrollar un modelo de ejercicio en roedores que permita determinar los mecanismos neurobiológicos subyacentes a la actividad física. Después, se han evaluado las respuestas de estrés y el rol del sistema dopaminérgico durante la carrera forzada. Con este propósito se han llevado a cabo tres estudios de investigación: En el estudio_1 nos propusimos desarrollar y evaluar una fase de habituación al ejercicio en rueda forzada para mejorar el rendimiento motor de ratas adolescentes. Así, se desarrolló un protocolo de habituación de 8 días basado en un aumento progresivo de la velocidad y tiempo de carrera. Concluido el protocolo, se evaluó su efecto sobre el rendimiento motor mediante un test incremental. La habituación mejoró significativamente el rendimiento motor durante el test. Además, estos datos implican que implementar una fase inicial de habituación es clave para lograr respuestas motoras satisfactorias (100% de los roedores) durante programas de entrenamiento más exigentes. El ejercicio agudo, y particularmente las modalidades forzadas, son consideradas una condición de estrés. Este estrés podría actuar reduciendo o potenciando las funciones motoras. Por esto, en el estudio_2 nos propusimos determinar si los biomarcadores plasmáticos de estrés lactato y glucosa varían durante la habituación al ejercicio y durante el test incremental. Además, evaluamos los cambios transcriptómicos en la expresión de ARNm hipotalámico de Avp y Crh, mediante hibridación in-situ y qPCR. Los resultados mostraron que los biomarcadores de estrés plasmáticos e hipotalámicos permanecieron invariables durante el protocolo de habituación. Según esto, las respuestas de estrés no estarían involucradas en la mejora motora observada tras la habituación. Curiosamente, después del test las ratas no habituadas mostraron niveles de lactato y glucosa más elevados, lo que implica que la implementación de una fase adaptativa previa a programas de ejercicio forzado podría minimizar las respuestas de estrés no específicas. Los mecanismos que regulan las respuestas motoras observadas parecen depender por tanto del sistema nervioso central. Particularmente, el sistema dopaminérgico tiene un importante rol en el desarrollo y maduración de circuitos neurales asociados con el aprendizaje motor y cognitivo durante la adolescencia, mediante la activación de los receptores D1 y D2, convirtiéndose en un importante candidato en la modulación de la capacidad física durante esta etapa. El objetivo del estudio_3 ha sido determinar si los receptores D1 y D2 contribuyen a la modulación de la capacidad física durante la adolescencia y si esta modulación tiene lugar en el estriado, núcleo principal de los ganglios de la base, asociados al control motor, y una de las regiones cerebrales con mayor expresión de receptores dopaminérgicos. Los resultados han mostrado que la dopamina está involucrada en la regulación del rendimiento motor a través de la acción de los receptores D1 estriatales y D2 extra-estriatales. En conjunto, los estudios_1y2 proporcionan un novedoso modelo en roedores para el estudio de la neurobiología del ejercicio, con el que es posible aplicar las mismas cargas de entrenamiento a todos los animales, logrando niveles altos de rendimiento y evitando respuestas de estrés no específicas del ejercicio. El estudio_3 explora los mecanismos neurales asociados a la capacidad física durante la adolescencia, que es dependiente de dopamina y está ligada a la activación de los receptores D1 estriatales y D2 extraestriatales.