Terapia celular en enfermedades desmielinizantes

Resumen

ANTECEDENTES Y ESTADO ACTUAL DEL TEMA: La Esclerosis Múltiple es una enfermedad autoinmune y neurodegenerativa crónica de base inflamatoria que afecta a la sustancia gris y blanca del sistema nervioso central. Se caracteriza por la presencia de lesiones focales desmielinizantes y afectación difusa del tejido nervioso aparentemente normal, siendo la discapacidad consecuencia de la neurodegeneración progresiva, a la que se superpone la discapacidad que pueda aparecer como consecuencia de un brote. Los llamados tratamientos modificadores de la Esclerosis Múltiple limitan los brotes de inflamación que acontecen en la forma remitente-recurrente pero apenas modifican la progresión de la discapacidad porque no tienen efecto sobre la neurodegeneración. Además estos fármacos carecen de utilidad en la fase progresiva de la enfermedad pues no tienen un carácter neuroprotector ni regenerador de los axones ni de las vainas de mielina afectas. Las Células Mesenquimales producen un amplio rango de moléculas solubles involucradas en inmunomodulación, antiapoptosis, angiogénesis, estimulación de la proliferación y diferenciación celular, anticicatricial y quimiotáctico que ha incentivado el desarrollo de diversos ensayos clínicos con resultados esperanzadores. Sin embargo, se conoce poco sobre el modo de actuación de estas células en la etiopatogenia de la enfermedad. OBJETIVOS DE LA INVESTIGACIÓN: El objetivo de este trabajo es analizar el potencial terapéutico y los mecanismos de actuación del trasplante de células mesenquimales en un modelo de desmielinización crónica. Estas propiedades se comparan con la de otros grupos celulares con potencialidad para ser utilizados en terapia celular, como son las células del ligamento periodontal y pulpa dental humanas, de oligodendrocitos maduros inmortalizados, así como del efecto directo del factor trófico FGF8. Además, se analizará la activación de los nichos neurogénicos del propio parénquima cerebral trasplantado y se evaluará la recuperación funcional de los axones remielinizados mediante estudios electrofisiológicos. METODOLOGÍA: Se realizaron los siguientes trasplantes guiados estereotáxicamente en la fimbria derecha del hipocampo de ratones crónicamente desmielinizados con cuprizona: 300.000 células de oligodendrocitos inmortalizados, de células mesenquimales del ligamento peridontal, de la pulpa dental o de la médula ósea, así como bolas de heparina embebidas en FGF8. A otro grupo se les inyectó el mismo volumen de solución vehículo sin células como control quirúrgico. En todos los casos se consideró la fimbria izquierda, contralateral al trasplante, como control de la desmielinización. Se analizó la respuesta frente al trasplante del sistema nervioso desmielinizado, mediante inmunohistoquímica, PCR cuantitativa, electrofisiología y microscopía electrónica. RESULTADOS: Entre los resultados obtenidos destaca la activación y reclutamiento de progenitores de oligodendrocitos en la periferia del trasplante debido a la expresión y liberación de señales tróficas propias de las células trasplantadas. Estos progenitores proceden de nichos neurogénicos relativamente alejados de la zona trasplantada (zona subependimaria de los ventrículos laterales y el giro dentado del hipocampo), pero únicamente cuando son estimulados mediante el trasplante de células mesenquimales de la médula ósea, adquieren la capacidad de madurar a oligodendrocitos formadores de mielina capaces de reconstituir la velocidad de conducción del impulso nervioso del área trasplantada. Además, se observa como la administración intraparenquimal de FGF8 consigue unos resultados similares al trasplante de células mesenquimales procedentes de médula ósea, por lo que se postula que éste factor trófico está implicado directamente en la capacidad remielinizante de éste tipo celular. CONCLUSIONES: En este trabajo se demuestra que el trasplante de células mesenquimales estimula la activación y diferenciación de progenitores de oligodendrocitos endógenos. Además, únicamente mediante el trasplante de células mesenquimales procedentes de la médula ósea se crean las condiciones necesarias para formar nuevas vainas de mielina que restaura las propiedades de conducción en los axones periféricos al trasplante. Estos efectos se deben a factores tróficos secretados por las células trasplantadas que activan los nichos neurogénicos y promueven la proliferación, diferenciación, supervivencia y migración de los progenitores de oligodendrocitos originados de estos nichos.