Remodelado cardiaco adverso tras infarto agudo de miocardionuevos mecanismos y terapias

Resumen

Introducción El infarto agudo de miocardio (IAM) es un problema sanitario de primer nivel. Si bien su mortalidad en la fase aguda se ha reducido en los últimos años, su pronóstico a medio y largo plazo sigue siendo malo debido a la repercusión estructural y funcional que conlleva la necrosis miocárdica. Tras el IAM, se ponen en marcha una serie de mecanismos de reparación local en el tejido infartado, fundamentalmente inflamación y fibrosis, que condicionan un riesgo de arritmia ventricular y de deterioro de la función miocárdica sistólica y diastólica, así como otros en el tejido no infartado, fundamentalmente fibrosis e hipertrofia, con una función inicial compensadora pero que en la evolución conllevan cambios estructurales patológicos y pérdida de la función cardiaca. Es por ello, que el IAM conlleva un elevado riesgo de muerte y evolución a la insuficiencia cardiaca. Diversos estudios muestran como una concentración en suero elevada de Galectina-3 ó de la isoforma soluble sST2 identifica mal pronóstico, pero también un remodelado ventricular más adverso en este tipo de pacientes. Sin embargo, los mecanismos moleculares que modulan su expresión y su señalización a nivel celular no son bien conocidos. De hecho, no existen tratamientos dirigidos a modular de forma específica la expresión de estos biomarcadores. Su caracterización permitirá el desarrollo y uso de nuevos tratamientos que eviten el remodelado miocárdico adverso tras el IAM mejorando la calidad de vida de nuestros pacientes. La consecución del plan de trabajo se inicia estudiando el efecto del tratamiento con metformina, un antidiabético que a pesar de haber sido capaz de mejorar el remodelado ventricular post-IAM y retrasar la progresión hasta Insuficiencia Cardíaca, los mecanismos moleculares aún no se han descrito. Objetivos La consecución del plan de trabajo a desarrollar tiene por objetivos generales: (1) la caracterización de los mecanismos moleculares asociados con la expresión y secreción de Gal-3 por cardiomiocitos y estudiar su acción paracrina sobre los fibroblastos cardíacos adyacentes; y (2) la identificación de los elementos reguladores de la expresión específica de la isoforma sST2 por el miocardio infartado. Metodología Este estudio se ha realizado usando un modelo animal de IM mediante la ligación de la arteria coronaria anterior descendente izquierda. Además, se han utilizado cultivos de cardiomiocitos y fibroblastos cardíacos a los que se les somete a protocolos de deformación biomecánica celular y modelos Knockdown. El remodelado ventricular tras el IM se estudia por PCR cuantitativa, western blot e inmunofluorescencia. La función cardíaca por ecocardiografía. Resultados y conclusiones La fosforilación de la enzima AMPK inducida por el tratamiento con metformina activa tuberina y conduce al bloqueo de la ruta de señalización intracelular mTORC1/p70S6K. Como resultado a este proceso se produce la inhibición de las enzimas mitoNox y PKC y finalmente una disminución de la expresión y secreción de Gal-3 por el cardiomiocito. En presencia de daño, Gal-3 secretada por los cardiomiocitos en la fase aguda del IM, induce la activación de los fibroblastos cardíacos y con ello el programa fibrótico adverso. Así mismo, nuestro grupo ha sido pionero en demostrar que el factor de transcripción Yy1 induce el aumento de la expresión de la isoforma soluble sST2 bajo condiciones de estrés. La inhibición de la fosforilación de HDAC4, que actúa como co-represor de Yy1, reprime la expresión de sST2 en el miocardio infartado. La inhibición de la expresión y secreción de sST2 facilita la interacción entre IL-33 y el receptor transmembrana ST2L, lo que se traduce en efectos cardioprotectores. La manipulación de la expresión génica del factor Yy1 ó de su co-represor HDAC4 puede representar objetivos farmacológicos potenciales para prevenir el remodelado cardíaco adverso. El silenciamiento de la expresión endógena de Yy1 previne el incremento de expresión de la isoforma sST2 pero no afecta a la expresión de ST2L. Aunque la terapia con metformina disminuye la expresión de sST2, también afecta la expresión de la isoforma transmembrana ST2L, por lo que no es un tratamiento de elección que permita la señalización cardioprotectora IL-33/ST2L.