Estudio de la función de mnb/dyrk1a en la proliferación y en la neurogénesis temprana en el primordio de la médula espinal de pollo

Resumen

El desarrollo del Sistema Nervioso Central (SNC) en vertebrados es un proceso altamente orquestado, coordinado por miles de proteínas, que implica cientos de mecanismos que especifican y selectivamente permiten la transición de un sistema embrionario a un sistema adulto. Dentro de este gran laberinto molecular, la proteína quinasa MNB/DYRK1A (Minibrain) participa como reguladora en la transición de la proliferación a la diferenciación neuronal. El gen Mnb/Dyrk1A se expresa transitoriamente en neuronas nacientes del neuroepitelio del SNC en vertebrados. Utilizando como modelo el primordio de la médula espinal del embrión de pollo, hemos encontrado que MNB/DYRK1A induce una inhibición de la proliferación celular y es necesario y suficiente para regular positivamente la expresión de P27KIP1 en los progenitores neuronales. Conjuntamente, estos dos hallazgos apoyan el efecto anti-proliferante de MNB/DYRK1A y su papel en la regulación de la salida del ciclo celular para poder dar comienzo a la diferenciación neuronal. Investigaciones recientes realizadas en Drosophila por nuestro grupo, han revelado un mecanismo para la salida del ciclo celular de progenitores neurales, donde la expresión de DACAPO (homólogo de P27KIP1) inducida por MNB esta mediada por el factor de transcripción homeótico PROSPERO. Sin embargo, en el primordio de la médula espinal del embrión de pollo hemos encontrado que la ganancia de función (GdF) de MNB/DYRK1A no induce cambios en la expresión de PROX1 (homólogo de PROSPERO) y que la GdF de PROX1 no es suficiente para activar la expresión de P27KIP1. Esto determina que el mecanismo que media la expresión de MNB/DYRK1A con la salida del ciclo celular no está del todo evolutivamente conservado. ¿ Por otro lado, hemos visto que MNB/DYRK1A reprime la señalización de NOTCH y es requerida para la diferenciación neuronal en el primordio de la médula espinal del embrión de pollo. Aunque la GdF de MNB/DYRK1A saca eficientemente a los progenitores neuronales de su ciclo celular, no es suficiente para activar la diferenciación neuronal. Sin embargo, una GdF transitoria (encendido/apagado) de MNB/DYRK1A induce eficientemente la diferenciación neuronal. En esta Tesis se propone un mecanismo donde la expresión transitoria de MNB/DYRK1A en progenitores neuronales actúa como un interruptor molecular binario, que acopla la salida del ciclo celular a través de la expresión de P27KIP1 y la iniciación de la diferenciación neuronal mediante la represión de la señalización de NOTCH.