Análisis molecular de la interacción anosmina-1/fgfr1 y efectos de la sobreexpresión de anosmina-1 en el sistema nervioso central
- Murcia Belmonte, Verónica
- Fernando de Castro Soubriet Director
- Pedro Felipe Esteban Ruiz Co-director
Universidade de defensa: Universitat d'Alacant / Universidad de Alicante
Fecha de defensa: 01 de marzo de 2013
- Salvador Martínez Perez Presidente
- Eloísa Herrera González Secretario/a
- Jose Antonio del Rio Fernandez Vogal
Tipo: Tese
Resumo
El gen KAL1 humano es responsable de la forma ligada al sexo del síndrome de Kallmann, caracterizado por anosmia e hipogonadismo hipogonadotrópico. Codifica una proteína de la matriz extracelular, anosmina-1, responsable de la forma ligada al sexo de este síndrome. Durante el desarrollo, anosmina-1 participa en la migración, adhesión y diferenciación de diferentes tipos celulares del SNC; entre otros efectos, está implicada en la migración y adhesión de precursores de oligodendrocitos (OPCs), migración de neuronas GnRH y de neuroblastos de la zona subventricular (SVZ), el crecimiento axonal y la formación de colaterales axónicas de células mitrales y empenachadas, así como en las células de Purkinje. El mecanismo por el que anosmina-1 actúa, así como la implicación de los diferentes dominios en su actividad biológica, no se conocen en detalle, pero su interacción con el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR1) y la modulación de la activación de este receptor por FGF2 parece ser su principal mecanismo de acción. En esta tesis doctoral se han analizado mediante GST pull-down los dominios implicados en la interacción de la proteína anosmina-1 con diferentes moléculas como FGFR1, laminina, fibronectina y la propia anosmina-1, así como del efecto de algunas mutaciones en el gen KAL1 identificadas en pacientes con Síndrome de Kallmann en estas interacciones. También se ha estudiado el papel de los diferentes dominios y las mutaciones en ellos descritas en la migración de los precursores neuronales promovida por esta proteína a través del receptor FGFR1. Algunas de estas mutaciones afectan a la interacción anosmina-1/FGFR1 suprimiendo el efecto quimioatrayente de la proteína anosmina-1, vía FGFR1, sobre los neuroblastos de la zona subventricular de rata. Además, se ha analizado el efecto de la sobreexpresión de la anosmina-1 humana en ratón durante el desarrollo del sistema nervioso central y en el adulto. La sobreexpresión de esta proteína produce un aumento en la oligodendrogénesis en los estadios tempranos del desarrollo y un incremento en la mielinización de los axones del cuerpo calloso.